Doğrulama için verilen süre doldu. Lütfen yenileyin.

Şifremi Unuttum

Tularemi (Yrd. Doç. Dr. Güven ÇELEBİ, Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı)

Yrd. Doç. Dr. Güven ÇELEBİ

Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
67600 Kozlu-Zonguldak

Tel: 0372 261 01 69 (1592)
0533 352 02 54
e-mail: guvencelebi@yahoo.com

Tarihçe:

Tularemi ilk defa 1911 yılında McCoy tarafından Kaliforniya’nın Tulare bölgesinde, sincaplarda görülen veba benzeri bir salgın hastalık olarak tanımlanmıştır. McCoy’un, sincaplardan izole ettiği küçük gram negatif bakteri Tulare kentine izafeten Bacterium tularensis olarak isimlendirilmiştir. İnsanlarda hastalığı ilk tanımlayan ise Edward Francis’dir. E. Francis’in 1912 ve 1925 yılları arasında yaptığı araştırmalarla, insanlarda “geyik sineği ateşi” (deer-fly fever) diye adlandırılan hastalığın sincaplarda görülen veba benzeri hastalık ile ilişkisini ortaya çıkartmış ve bu hastalığı “tularemi” olarak isimlendirmiştir. Ayrıca geyik sineğinin tulareminin asıl sebebi değil bakteriyi taşıyan bir vektör olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaları nedeniyle Edward Francis’e 1959’da Nobel ödülü verilmiş ve bakterinin adı Francisella tularensis olarak değiştirilmiştir.

Epidemiyoloji:

Bakterinin doğal rezervuarları çoğunlukla kemirici hayvanlardır. F. tularensis subsp. tularensis, çoğunlukla t avşan, sincap, sıçan, geyik ve rakun gibi karada yaşayan canlılarda bulunur. F. tularensis subsp. palaeartica ise su sıçanı, kunduz gibi suda yaşayan kemiricilerden izole edilir. Tularemi bu hayvanlarda çoğunlukla ölümcül hastalık yapar. Ancak bazı kemiricilerde bakteri belirgin bir hastalık tablosu oluşturmadan aylarca varlığını sürdürebilir. Bakteri, bu asemptomatik-infekte kemiricilerden diğer kemiricilere bulaşarak ve kene, sinek, sivrisinek gibi kan emici artropodlarla taşınarak doğada varlığını sürdürür. Bazı kene türleri sadece vektör olarak değil; bakteriyi vücudunda aylarca taşıyarak aynı zamanda bir rezervuar olarak rol alır. Ayrıca F. tularensis subsp. palaeartica suda ve çamurda haftalarca canlılığını ve infektivitesini sürdürerek transmisyonunu devam ettirebilir. Bakterinin rezervuar ve vektörleri bölgeden bölgeye değişiklik gösterebilir (Şekil 1).

Tularemi sıklıkla vahşi hayvanlarda ve insanlarda eş zamanlı epidemiler yapar. Örneğin İsveç’te tavşan ve sıçan popülasyonunda artış ile insanlarda görülen tularemi epidemileri arasında koreleasyon olduğu bildirilmiştir. Yine eski Sovyetler Biriliği’nde’ insanlarda görülen tularemi salgınları tarla sıçanlarda görülen tularemi salgını ile ilişkilendirilmiştir.

Şekil 1: F. tularensis’in transmisyonu. Kalın çizgiler kemirici hayvanlar ve vektörler arasındaki bakteri transmisyonunu, kesik çizgiler ise insanlara bulaş yollarını şematize etmektedir.

Bakterinin, vahşi hayvanlar arasındaki ve vahşi hayvanlardan evcil hayvanlara ve insanlara transmisyonu esas olarak keneler ve kan emici sinekler aracılığıyla gerçekleşir. Orta Avrupa’da Dermacentor reticulatus ve Ixodes ricinus türü keneler önemli vektörlerdir. ABD’de; Utah, Nevada ve Kaliforniya bölgelerinde sinekler esas vektörken, Kayalık Dağları’nda daha çok keneler transmisyonda rol almaktadır. İsveç, Norveç ve Rusya ‘daki esas vektörler ise Culex veAnofel cinsi sivrisinekler ve Ixodes türü kenelerdir.

Bakteri direkt temas veya artropodlar aracılığıyla sığır, keçi, koyun, at, kedi ve köpek gibi evcil hayvanları infekte edebilir. Kedi, köpek gibi evcil hayvanlar, infekte yabani hayvan leşlerini yemek suretiyle de infekte olabilirler.

İnsanlara bulaş çoğunlukla F. tularensisi taşıyan kene veya sineğin insanı ısırması sırasında gerçekleşir. İnfekte hayvanın idrar, feçes, kan ve organlarının; deri, mukoza veya konjonktivaya direkt teması yada bu hayvanlar tarafından ısırılma yoluyla da bakteri bulaşabilir. F. tularensis tarafından kontamine olmuş besinlerin ve suyun tüketimi özellikle tularemi epidemilerinde görülen temel bulaş yollarından biridir. Bir diğer bulaş şekli, kontamine aerosollerin inhalasyonu ve infekte hayvanların iyi pişmemiş etlerinin yenmesidir. İnsandan insana bulaşma, olağan bir bulaş yolu değildir ve hiç gösterilmemiştir..

Bulaş yolları nedeniyle; avcılar, tarımla uğraşanlar, ormanda çalışanlar, doğa tutkunları, veteriner hekimler ve laboratuvar çalışanları tularemi yönünden risk grubudur.

Tularemi dünyanın değişik bölgelerinde; “geyik sineği ateşi”, “tavşan ateşi”, “kene ateşi”, “avcı hastalığı”, “O’Hara Hastalığı” ve “Francis Hastalığı” gibi isimlerle tanımlanmaktadır. Hastalığın yeterince tanınmaması ve bildirim eksikliği nedeniyle dünyada tularemi insidansı tam olarak bilimiyor. Avrupa ve Asya’da su kaynaklı, artropod kaynaklı ve aerosol kaynaklı yüzlerce kişinin etkilendiği epidemiler yayınlanmıştır. ABD’de 1950 den önce her yıl binlerce olgu bildirilirken günümüzde bu sayı yılda yaklaşık 200 olguya inmiştir. Bu olgularda ölüm oranı % 1,4 olarak hesaplanmıştır. İsveç’te 1973–1985 yılları arasında yıllık 5 olgudan 500 olguya kadar bildirimler yapılmıştır. Japonya’da 1924-1987 yılları arasında toplam 1335 olgu saptanmıştır. Tularemi primer olarak kuzey yarım kürede ve çoğunlukla 30 0 ve 71 0 kuzey enlemleri arasında görülmektedir (Şekil 2). Hastalık her mevsimde görülebilmesine karşın yaz aylarında ve kış aylarında iki pik yapmaktadır. Yaz aylarındaki pik, doğadaki aktivitelerin artması ve bunun sonucu olarak kene gibi vektörlere maruziyetin artmasıyla açıklanmaktadır. Kış aylarındaki pik ise avcılık faliyetlerine bağlanmaktadır. Hastalık her yaştan insanı etkilemekle birlikte olguların çoğunluğu 30 yaş üstü erişkinlerdir. Olguların %75′ i erkek olması ve yaş grubu dağılımı muhtemelen risk grubu aktivitelerini çoğunlukla erişkin yaştaki erkeklerin yapmasıyla ilgilidir.


Şekil 2: Tulareminin coğrafi dağılımı. Koyu rekli alanlar tulareminin görüldüğü ülkeleri göstermektedir.

Bakteri son derece bulaşıcıdır. Subkütan verilen 10 bakteri veya inhalasyonla alınan 25 bakteri infeksiyon gelişimi için yeterlidir. Bakteri derideki küçük sıyrılardan kolayca penetre olabilir. F. tularensis, bulaşıcı özelliği ve patojenitesi nedeniyle potansiyel biyolojik silahlardan biridir. Dünya Sağlık Örgütü’nün yaptığı tahmini hesaplara göre; F. Tularensis içeren 50 kg’lık aerosolun 5 milyon nüfuslu bir kente biyolojik silah olarak atılması, 250 bin kişinin hastalanmasına ve 19 bin kişinin ölümüne sebep olacaktır. CDC’nin yaptığı benzer bir hesaplamada; “tularemi bulutuna” maruz kalan 100 bin nüfuslu bir kentte 82 bin kişinin etkileneceği ve bakterinin 6 bin insanın ölümüne yolaçacağı öngörülmüştür.

Mikrobiyoloji:

Francisella tularensis; 0,2 x 0,7 µm boyutlarında, hareketsiz, aerobik, pleomorfik gram negatif kokobasildir. Gram boyası ile zayıf boyanır. Çok küçük olması ve boyanma özellikleri nedeniyle kültürden veya dokudan hazırlanan preparatlarda görülmesi son derce zordur. Bu nedenle hastalığın laboratuvar tanısında gram boyamanın değeri sınırlıdır.

F. tularensisis’ in taksonomik yeri biraz karışıktır ve sıkça değişmiştir. Bakteri başlangıçta Bacterium genusuna, sonrasında Pasteurella genusuna, daha sonra da Brucella genusuna dahil edilmiştir. Yapılan genotipik, fenotipik ve hücre duvarı analizleri, F. tularensis ‘in bu genuslarla ilişkisinin olmadığını göstermiş ve 1960’lı yıllarda Francisella yeni bir genus olarak kabul edilmiştir.

Günümüzde kullanılan terminolojiye göre; F. tularensis’in dört subgrubu vardır:

F. tularensis subsp. tularensis : Eski adları; F. tularensis A (Jellison tip A) veya F. tularensis subsp. nearartica’ dır. İnsanlar için en virulan suştur. İnfeksiyon gelişimi için 10 CFU’dan az bakteri bile yeterlidir. Tedavi edilmeyen pnömoni olgularında mortalite %50 dir. Tedavi edilmeyen kutanöz hastalıkta bile % 5-6 ölümcül seyreder. Esas olarak Kuzey Amerika’da bulunur ancak 1998 yılında Avrupa’dan da bildirilmiştir. İnsanlara bulaşma genellikle kene ve tavşanlar aracılığıyla gerçekleşir. Gliserolü fermente etmesi ve sitrulin üreidaz aktivitesinin varlığıyla F. tularensis subsp. holarcticadan ayrılır.

F. tularensis subsp. holarctica Eski adları; F. tularensis B (Jellison tip B) veya F. tularensis subsp. paleaartica’ dır. Tavşanlarda hastalık yapmaz ve insanlarda yaptığı hastalık daha hafif seyirlidir. Kutanöz hastalık varlığında ölüm %0,5’ten azdır. Primer olarak Avrupa, Sibirya, Uzak Doğu, Kazakistan ve Kuzey Amerika’da izole edilmektedir. Daha çok su kaynaklı salgınlardan sorumludur. Bunun yanında kene ve sivrisinekler aracılığıyla da bulaşabilir.

F. tularensis subsp. mediaasiatica: Primer olarak orta Asya’da bulunur. Virulansı zayıftır, insan ve tavşanlarda hafif hastalık yapar.

F. tularensis subsp. novicida: Primer olarak kuzey Amerika’da bulunur. Virulansı zayıftır.

Kültür ve üreme özellikleri:

Üretilmesi güç bir bakteridir. Rutin besiyerlerinde üremez ve sistein veya sistin ile zenginleştirilmiş besiyerlerine gereksinim duyar. Bu amaçla en çok kullanılan, sisteinli-glukozlu kanlı agardır. Sisteinle zenginleştirilmiş çukulata agar (CHAB) ve nonselektif buffered charcoal-yeast extract agar izolasyon için kullanılan diğer besiyerleridir. Besiyerine penisilin, polimiksin B ve sikloheksimid gibi antibiyotiklerin eklenmesi kontamine materyallerden F. tularensisi üretme şansını arttırabilir.

F. tularensis , zorunlu aerob bir bakteridir ancak ortamda artmış CO 2 varlığı üremeyi situmule edebilir. Optimal üreme ısısı 35 0 C’dir ve 28 0 C’de zayıf üreme gösterir. Bu özelliğiyle; 28 0 C’de üreyebilen Yersinia pestis, Francisella philomiringia ve F. tularensis subsp. novicidia dan ayrılır.

Uygun besiyerinde 18. saatte üreme görülebilir. Ancak seçilebilir kolonilerin oluşması 2-4 gün sürer. Sıvı besiyerlerinde üremesi daha zordur ve gözle görülebilir koloniler 3-7 günde oluşur. F. tularensis 3-4 günlük inkübasyon sonunda 1-2 mm çapında gri hafif mukoid görünümlü S tipinde koloniler oluşturur. Kan içeren besiyerlerinde, koloni çevresinde kahverengi bir zon oluştuğu görülür. F. tularensis subtipleri oksidaz negatif, zayıfça katalaz pozitiftir (Şekil 3).

Besiyerinde üreyen koloniler spesifik antiserumlarla test edilerek tanı doğrulanabilir. Antiserumlar, F. tularensissubtiplerini F. novicidia dan ayırabilir ancak antiserumlarla saptanabilecek antijenik farkları olmadığından subtipleri birbirinden ayıramaz.

Şekil 3: Cysteine Heart Agar’da (CHAB) üremiş F. tularensis kolonileri (37 0 C de 72 saat inkübasyon)

Bakteri; tularemi ülserinden, lenf nodu aspirat veya biyopsilerinden, balgamdan, kemik iliğinden ve karaciğer/dalak biyopsilerinden izole edilebilir. Kan kültüründe nadiren üretilmiştir, ancak otomatize kan kültürü sistemleri izolasyon olasılığını arttırmaktadır.

Serolojik testler:

Bakteriyi kültürde üretmek güç olduğu için tanıda çoğunlukla serolojik testler kullanılır. F. tularensise karşı oluşmuş antikorlar; tüp aglütinasyon (TA), mikroaglütinasyon (MA), hemaglütinasyon ve ELISA yöntemleriyle saptanabilir. Standart tüp aglütinasyonu hastalığın başlangıcında genellikle negatiftir. İkinci hafta % 50-70 oranda pozitifleşir ve 4 hafta sonunda pik seviyeye ulaşır. Antikor titresi zamanla azalmakla birlikte serumda varlığını yıllarca sürdürebilir. Bu nedenle tek bir pozitif aglütinasyon sonucunun tanısal değeri sınırlıdır. Serolojik kesin tanı için akut ve konveselan dönemde alınan serum örneklerinde dört kat titre artışının gösterilmesi gereklidir. Bununla birlikte; klinik bulgular uyumlu ise tek ölçümde 1/160 ve daha üzerindeki tireler serolojik tanı için yeterli kabul edilmektedir. Hatta 1/80 ve üzerinindeki tireleri tanı kriteri olarak kabul edenler de vardır. Mikroaglütinasyon yöntemi tüp aglütinasyon yöntemine göre 100 kat daha duyarlıdır ve pozitif test sonuçları TA’dan 9 gün daha erken görülebilir.

F. tularensise karşı oluşan antikorlar; Brusella türleri, Proteus OX19 ve Yersinia türleriyle düşük titrelerde aglütinayon verebilir.

Diğer tanı yöntemleri:

Kültürde üretme ğüçlüğü ve serolojik testlerin geç sonuç vermesi nedeniyle hızlı tanı metodları için araştırmalar sürmektedir. İdrarda antijen arama, direkt floresan antikor boyama, 16S ribozomal prob kullanarak RNA hibridizasyonu ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) bunlardan bazılarıdır. Önceden kullanılan kobay inokülasyonu artık rutin tanı yöntemi olarak kullanılmamaktadır. Çünkü bakterinin üremesini sağlayan tanı yöntemleri için biyo-güvenlik düzeyi 3 olan laboratuvar ortamı gereklidir. Oysa infekte materyalle çalışmak için biyo-güvenlik düzeyi 2 yeterli görülmektedir.

Bu yöntemlerden yaygın olarak kullanılan ve en avantajlı olanı PCR’dir. F. tularensisle deneysel olarak infekte edilmiş farelerden 24 saat sonra alınan kan örneğinde PCR pozitifliği %83 olarak saptanmıştır. Oysa aynı örneklerden yapılan kültür pozitifliği %48 bulunmuştur. Başka bir çalışmada, ülseroglangüler formda 40 tularemi olgusunun yara örneğinde, %73 PCR ve %25 kültür pozitifliği saptanmıştır. Tedavi başlanmış olgularda bile lenf nodu aspirasyonunda PCR ile bakteri gösterilebilmiştir. Su gibi çevresel örneklerden F. tularensis saptamak için PCR başarıyla kullanılmıştır. PCR’ nin bir diğer kullanım alanı kültürde üretilen F. tularensisin tip tayinidir.

Patogenez:

F. tularensis son derce virulan bir bakteridir. Sağlam deriden bile invaze olabildiğine dair yayınlar olmakla birlikte, genel görüş bakterinin derideki gözle görülmeyen küçük sıyrıklardan vücuda girdiği yönündedir. Diğer giriş yolları; konjonktiva gibi müköz membranlar, gastrointestinal trakt ve solunum sistemidir. Bakterinin infeksiyöz dozu giriş yerine bağlıdır. İntra dermal veya inhalasyonla alınan 10-50 bakteri infeksiyon gelişimi için yeterlidir. Oysa, oral alındığında infeksiyon gelişmesi için 10 8 bakteri gereklidir. F. Tularensisin subtipleri ve çeşitli canlılardaki infeksiyöz dozları tablo…. gösterilmiştir.

Tablo 1: F. Tularensisin subtipleri ve çeşitli canlılardaki infeksiyöz dozları

İnfeksiyon gelişimi için CFU sayısı Letal Doz 50 (LD 50 ) için gerekli CFU sayısı (bakteri subkütan yolla verilmiştir) 
insan fare domuz tavşan
Francisella tularensis subsp.tularensis < 10 < 10 < 10 1-10
Francisella tularensis subsp.holarctica < 10 3 < 1 < 10 > 10 6
Francisella tularensis subsp.mediaasiatica ? ? ? > 10 6
Francisella tularensis subsp.novicida > 10 3 < 10 3 < 10 3 > 10 3

Cilde inokülasyondan 3-5 gün sonra bakteri lokal olarak çoğalmaya başlar ve bir papül oluşur. Papül, 2-4 gün içinde ülserleşir. Bakteri buradan bölgesel lenf bezlerine yayılır ve burada çoğalmayı sürdürür. Lenfo-hematojen yolla tüm vücüda yayılır. Baktereminin oluştuğu bu dönemde F. tularensis kandan izole edilebilir. Ancak yine de başarı şansı düşüktür. Başlıca tuttuğu organlar; lenf nodları, akciğerler ve plevra, karaciğer, dalak ve böbrektir. F. tularensisfakültatif intrasellüler bir mikroorganizmadır ve makrofaj, hepatosit ve endotelyal hücre içerisinde üremeye devem edebilir.

İnfeksiyona karşı dokuda oluşan ilk inflamatuar yanıtla birlikte çok sayıda polimorf nüveli lokosit ve makrofaj lezyon bölgesine gelir. Bir süre sonra epiteloid hücreler, dev hücreler ve lenfositler de inflamasyona iştirak eder. Sonuçta, lenf bezinde veya infeksiyonun yerleştiği diğer dokularda süpüratif bir nekroz ortaya çıkar. Bu süpüratif nekroz bir süre sonra granülomatöz bir form kazanır. Granülomatöz lezyonun histopatolojik incelenmesinde; santral nekroz ve çevresinde epiteloid hücreler, multinükleer dev hücreler, fibroblastlardan oluşan bir yapı gözlenir. Bu histopatolojik özellikler nedeniyle tularemi, sıklıkla tüberküloz ve diğer granülomatöz iltihap yapan hastalıklarla karıştırılır. Bütün bu inflamatuar lezyonlar otopsilerde; karaciğer, dalak, akciğer, kemik iliği ve lenf bezi gibi hastalığın etkilediği organlarda görülebilir.

Bakteri nekroz alanında muhtemelen sürekli bulunur, ancak rutin boyama yöntemleriyle göstermek zordur. Özel boyama teknikleri kullanarak bakteriler makrofaj ve epiteloid hücreler içinde gösterilebilir. Bakteri dokuda uzun süre calılığını sürdürebilir ve hastalığın nüks etmesine sebep olur.

Hastalığın 2-3. haftasında F. tularensis’e karşı IgM, IgG ve IgA tipi antikorlar gelişir. Ancak bu antikorlar tek başına infeksiyonu önlemek için yeterli değildir. Hastalığın tam olarak iyileşmesi için hücresel immünitenin yardımına ihtiyaç vardır. CD4, CD8, TNF-alfa ve interferonlar gibi bir çok mediyatör bu karmaşık süreçte rol oynar.

Klinik Bulgular:

Hastalığın klinik bulguları; F. tularensisin subtipine, inokulüm sayısına, bakterinin vücuda giriş yerine, tedaviye başlama zamanına ve konağın immun yeteneğine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Tularemi, asemptomatik veya subklinik bir seyir gösterebileceği gibi özellikle F. tularensis subsp. tularensis ‘in etken olduğu durumlarda hızla ilerleyen ve mortal seyreden dramatik bir tablo görülebilir. Tularemi klinik prezentasyonuna göre başlıca altı klinik formda sınıflandırılır; ülseroglandüler, glandüler, oküloglandüler, orofaringeal, tifoidal ve pulmoner. Ancak bu sınıflama klinik tablodaki predominat bulgulara göre yapılmıştır ve bazen aynı hastada birden çok form eş zamanlı görülebilir.

Hastalığın inkübasyon süresi ortalama 3-5 gündür, bu süre 1 ila 21 gün arasında değişebilir. Tularemi çoğunlukla ateş, üşüme-titreme, halsizlik, baş ağrısı, iştahsızlık gibi semptomlarla akut olarak başlar. Eşlik eden boğaz ağrısı, kuru öksürük ve retrosternal ağrı grip benzeri bir tabloyu andırır. Bunun yanında; karın ağrısı, bulantı-kusma, ishal ve miyalji görülebilir. Ateş genellikle 38 0 C üzerindedir ve 41-42 0 C’ye çıkabilir. Hastaların %40’ında ateş-nabız diskordansı görülür. Bölgesel lenf bezleri hızla büyür ve bubonik bir görünüm alır. Tedavi edilmeyen olgularda ateş günlerce (ortalama 32 gün) devam edebilir. Bu olgularda semptomlar haftalarca hatta aylarca sürebilir ve progresif seyreden bir düşkünlük, kilo kaybı ve sebat eden lenfadenopatiler görülür. Lenfadenopatiler zamanla süpürasyon gösterir ve boşaltılmazsa spontan drene olur. Hematojen yayılım sonucu; sepsis, pnömoni ve menenjit gibi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Özellikle erken dönemde alınan uygun antibakteriyel tedaviyle semptom ve bulgular hızla geriler. Ancak geç dönem verilen antibiyotik tedavisinin yararı sınırlıdır, tedaviye rağmen süpürasyon gelişebilir ve tam iyileşme haftalarca sürebilir. Subklinik seyirli olgular hiç tedavi almadan iyileşebilirler.

Olguların bir kısmında (%35) eşlik eden cilt döküntüleri görülür. Döküntüler, genellikle semptomların ilk 2 haftası içinde ortaya çıkar ve daha çok kadınlarda görülür. Makülopapüler veya vezikülopapüler erüpsiyon, eritema nodozum, eritema multiforme, akneiform lezyonlar ve ürtiker görülebilir. Eritema nodozumun daha çok pnömonik formda görüldüğü bildirilmektedir.

Ülseroglandüler tularemi: En sık görülen formdur (% 21 – 87). Genellikle bir kene, sinek gibi vektör bir artropodun veya bir av hayvanının ısırması sonucu oluşur. Bazen de av hayvanına veya etine çıplak elle temas bulaş yolu olabilir. Kene ısırığı ağrısız olduğundan hastalar ısırıldıklarının farkında olmayabilir. Hastaların doktora başvuru sebebi çoğunlukla gittikçe büyüyen lenfadenopatidir. Bakteri cilde inoküle olduktan 3-5 gün sonra ısırık yerinde kırmızı, ağrısız bir papül oluşur. Papülün ortaya çıkışı sistemik semptomlardan önce, eş zamanlı veya sonra olabilir. Papül, birkaç gün içinde önce püstüle ve sonra kenarları ciltten kabarık bir ülsere dönüşür (Şekil 4-5 ). Tedavi edilmeyen ülserler haftalar sonra eskar bırakarak iyileşir. Ülserin vücuttaki lokalizasyonu ısıran vektörü de işaret edebilir. Kene ısırıkları genellikle alt ekstremite, göğüs, perine ve baş-boyunda görülür. El ve yüzdeki lezyon ise çoğunlukla infekte hayvana elle direkt temas sonucu ve kontamine ellerin de yüz ve göze teması sonucu oluşur.

Şekil 4: El sırtında tularemi ülseri

Glandüler tularemi: Ülseroglandüler formdan tek farkı bakteri giriş yerini işaret eden bir cilt veya mukoza lezyonu görülmez. ABD’de olguların % 3-20’sinde bildirilmektedir. Oysa Japonya’da %62 oranla en sık görülen tularemi formudur. Lezyonun görülmemesi; lezyonun fark edilmeyecek kadar küçük veya atipik olmasından, hastanın başvurduğu dönemde lezyonun iyileşmiş olmasından veya muayenede gözden kaçmış olmasından kaynaklanıyor olabilir. Ülseroglandüler ve glandüler tularemi ayırıcı tanısında; piyojenik bakteriyel infeksiyon, sifiliz, şankroid, lenfogranüloma venereum, tüberküloz, nontüberküloz mikobakteri infeksiyonları, sporotrikozis, şarbon, veba gibi infeksiyonlar düşünülmelidir.

Şekil 5: Kene ısırması sonucu skalpta oluşan tularemi ülseri .

 

Oküloglandüler tularemi: Nadiren görülen bir formdur (% 0-5). Konjiktiva bakterinin giriş yeridir. Temel semptom gözlerde sulanma ve fotofobidir. Çoğunlukla tek taraflıdır. Kemozis, konjiktival ülserler ve nodüllerle karekterizedir. LAP’lar preauriküler, submandibüler veya servikal olabilir. Göz bulgularının silik ve lenfadenopatilerin belirgin olduğu durumlarda kabakulak ile karışabilir.

Orofaringeal tularemi: Olguların % 0-12’sinde bildirilmektedir. Kontamine su veya gıdanın alınmasıyla oluşur. Sistemik semptomların yanında boğaz ağrısı, büyümüş tonsiller ve eksüdatif tonsillofarenjit ile karekterizedir. Bu tablo, çoğu zaman akut streptokoksik tonsillofarenjit öntanısı alır ve ve hastalara penisilin veya sefalosporin türü antibiyotikler başlanır. Bazen tonsiller üzerinde difteri membranına benzeyen sarı-beyaz renkli eksüdatif bir membran oluşabilir. Hastaların çoğunda birkaç gün sonra servikal veya retrofaringeal lenfadenopatiler ortaya çıkar. Lenfadenopatiler tek taraflı veya bilateral olabilir, bir veya birden çok lenf bezi büyüyebilir. Uygun antibiyotik tedavisi almayan olgularda lenf bezleri büyümeye devam ederek servikal bölgede büyük bir kitle görüntüsü ortaya çıkabilir. Lenf bezleri haftalar sonra süpürasyon gösterip cilde drene olabilir. Tanı amaçlı eksizyonla çıkartılan lenf bezleri nüks ederek yeniden oluşabilir. Lenf bezinin histopatolojik incelemesi granülomatöz iltihap bulguları gösterir ve bazen hastalara tüberküloz lenfadenit ön tanısıyla tedavi başlanır. Alınan bakteri miktarına bağlı olarak gastrointestinal tularemi, hafif bir diyareyle seyredebileceği gibi barsaklarda geniş ülserlerin oluştuğu ve fatal gidişli bir tablo gösterebilir.

Tifoidal tularemi: Tularemi olgularının % 5-30’unu oluşturur. Bu form, yüksek ateş ve sistemik semptomlarla seyreder. Bakterinin giriş yeri genellikle saptanamaz. Lenfadenopatiler belirgin değildir veya belli bir anatomik lokalizasyon göstermez. Bu nedenle tanısı zordur ve çoğunlukla retrospektif tanı konur. Hızla fatal seyretmeyen olgularda ateş ve sistemik semptomlar günlerce devam edebilir. Dehidratasyon, hipotansiyon, hafif farenjit bulguları, meningismus, yaygın abdominal hassasiyet görülebilir. Sulu, kansız bir diyare genellikle vardır. Hepatosplenomegali hastalığın akut döneminde genellikle saptanmaz ancak uzamış hastalıkta ortaya çıkabilir. Tedavi edilmeyen olguların %45’inde sekonder plevral ve pulmoner tutulum ortaya çıkabilir. Tularemiye bağlı sepsis ciddi bir hastalık tablosudur ve fatal sonuçlanabilir. Tifoidal tularemide görülen sistemik semptomlarla başlar, hasta toksik bir görünümdedir ve hızla konfüzyon ve koma gelişir. Tanı konup, erken tedavi başlanmayan olgularda septik şok ve dissemine intravasküler kuagülasyon ve multiorgan yetmezliği sonucu hasta kaybedilir. Diğer formlardan farklı olarak tifoidal tularemide kan kültür pozitifliği daha yüksek oranda görülür. Erken tanı, ancak tularemi şüphesine bağlıdır ve bu nedenle iyi bir anamnez çok değerlidir. Doğada uğraş, kamp, pinik veya tavşan, fare gibi kemiricilerle temas vb. F. tularensis’ ‘ le karşılaşma riski taşıyan pozitif bir öykü erken tanıyı sağlayarak hayat kurtarıcı olabilir. Ayırıcı tanıda; salmonelloz, bruselloz, malarya, infektif endokardit, riketsiyoz, miliyer tüberküloz gibi uzamış ateşle seyreden hastalıklar düşünülmelidir.

Pnömonik tularemi: Tularemi olgularının % 7-20’si pnömoni tablosuyla başlar. Bakteri akciğerlere direkt inhalasyon veya hematojen yolla gelir. Diğer tularemi şekillerinin seyri sırasında hematojen yayılım sonucu sekonder pnömoni de oluşabilir. Bu durum en sık tifoidal ve ülseroglandüler formda görülür. Genellikle, ateş, nonprodüktif veya hafif balgamın eşlik ettiği öksürük, substernal ve plöretik tipte göğüs ağrısı vardır. Hemoptizi olağan değildir. Fizik incelemede; nonspesifik bulgular olabilir veya konsolidasyon ve plevral effüzyonla uyumlu bulgular saptanabilir. Hastaların % 25-30’unda belirgin pulmoner semptom ve fizik inceleme bulguları olmaksızın akciğer filmlerinde infitrasyonlar görülebilir. Hastaların bir kısmında respiratuar distres sendromu ve mekanik ventilasyon ihtiyacı ortaya çıkar. Rutin balgam incelemesinde tularemiye spesifik bulgular yoktur. İnfkete plevral sıvı eksüda görünümündedir, gram boyama genelde negatiftir ve lenfosit hakimiyeti olan bir pleositoz görülür. Plevra biyopsisinde granülomlar saptanabilir. Plevral sıvısı ve plevraya ait bu bulgular nedeniyle hasta kolayca tüberküloz tanısı alabilir. İyileşen olgularda, akciğer filminde kalsifikasyon görünümü dışında genellikle sekel kalmaz. Ayırıcı tanıda; mikoplazma, lejyonella, klamidya, psittakoz, Q ateşi gibi atipik pnömoni etkenleri ve tüberküloz düşünülmelidir.

TANI

Tularemi sık görülen bir hastalık değildir ve başlangıç semptom ve bulguları birçok hastalıkta görülebilir. Rutin incelemelerde tularemiye spesifik laboratuvar bulgusu yoktur. Bu nedenle tulareminin erken dönemde tanısı zordur ve öncelikle şüphelenmeyi gerektirir. Anamnezde hastanın mesleği, hobileri, seyahat öyküsü, doğadaki aktiviteleri, hayvan teması, çevresinde benzer hastaların varlığı ipuçları sağlayabilir. Kene ısırıkları ağrısızdır, hasta bir artropod tarafından ısırldığının farkında omayabilir. Oysa ısırık izi tanıya götürecek önemli bir bulgudur. Bu nedenle hasta tanımlamasa bile tüm giyisiler çıkartılıp ayrıntılı bir fizik inceleme yapılmalıdır. Daha önceden tularemi olguları bildirilen bölgelerde; yüksek ateş, penisilin ve sefalosporin türevi antibiyotiklere yanıtsızlık ve büyüyen lenf bezleri varlığında tularemi mutlaka akla gelmelidir.

Kesin tanı hastadan alınan örneklerde F. tularensisi üretmekle mümkündür. Ancak yukarıda tartışıldığı gibi hem kültürde üretme şansı düşüktür hem de kültür için biyogüvenlik düzeyi 3 olan laboratuvar ortamı gereklidir. Gram boyamada bakteriyi gösterme şansı düşüktür. Serolojik testler erken dönemde yararlı değildir. Erken dönemde tanı için kullanılabilecek testler; PCR, immünfloresan boyama ve direkt antijen arama yöntemleridir. Bu yöntemlerle, F. tularensisklinik örneklerde saatler içinde saptanabilir, ancak bu testler çoğunlukla yalnızca referans laboratuvarlarda bulunur.

Tedavi:

Medikal Tedavi: F. tularensise etkili antibiyotikler tedavinin esasını oluşturur. Ancak antibiyotik tedavisinin erken dönemde yararı vardır. Tedavisi geç başlanan (3. haftadan sonra) olgularda tedaviye rağmen lenf bezlerinde süpürasyon olabilmektedir. Streptomisin, gentamisin, siprofloksasin, doksisiklin ve kloramfenikol tedavide kullanılan başlıca antibiyotiklerdir. Streptomisin veya gentamisin bakterisidal etkinliği nedeniyle tularemi tedavisinde en çok tercih edilen ajandır. Streptomisin veya gentamisin için öngörülen tedavi süresi ortalama 10 gündür. Kloramfenikol ve doksisiklin bakteriostatiktir ve bu ajanlarla daha yüksek oranlarda primer tedavi başarısızlığı ve relaps bildirilmektedir. Bu nedenle öngörülen tedavi süresinin en az 14 gün olması önerilmektedir. Siprofloksasin bakterisidaldir ve hücre içindeki bakterilere etkinliği iyidir. F. tularensise karşı invitro etkinliği ve deneysel fare modellerinde invivo etkinliği gösterilmiştir. İspanya’da ortaya çıkan son tularemi salgınında; siprofloksasin, diğer ajanlarla karşılaştırıldığında relaps oranı ve yan etkisi en az olan antibiyotik bulunmuştur. Siprofloksasin için öngörülen tedavi süresi 10 gündür. Beta laktam antibiyotikler ve azitromisin tularemi tedavisinde etkili değildir. Seftriakson ise invitro etkin görünmesine karşın klinik kullanımda başarılı olmamıştır.

Tablo 2: Tularemide antibiyotik tedavi seçenekleri

Erişkin
Önerilen Tedavi:Streptomisin 2 x 7,5-15 mg/kg IM, 7-14 gün

( Mak. 2 gr/gün)

Gentamisin 1 x 5 mg/kg/ IV , 7-14 gün

 

 

Alternatif Tedavi:Doksisiklin 2 x 100 mg PO, 14 gün

Kloramfenikol 4 x 15 mg/kg IV, 14 gün

Siprofloksasin 2 x 400 mg IV, 10 gün

(2 x 500 mg PO)

 

Çocuk
Önerilen Tedavi:Streptomisin 2 x 15-20 mg/kg IM, 7 gün

Gentamisin 3 x 2,5 mg/kg IV veya IM, 10 gün

Alternatif Tedavi:Doksisiklin ( ≥ 45 kg) 2 x 100 mg PO, 14 gün

( ≤ 45 kg) 2 x 2,2 mg/kg PO, 14 gün

Kloramfenikol 4 x 15 mg/kg IV, 14 gün

Siprofloksasin 2 x 15 mg/kg, 10 gün

 

Gebeler
Önerilen Tedavi:Gentamisin 1 x 5 mg/kg IV/IM, 10 gün

Streptomisin 2 x 7,5-15 mg/kg IM, 7-14 gün

( Mak. 2 gr/gün)

Alternatif tedavi:Doksisiklin 2 x 100 mg PO, 14 gün

Siprofloksasin 2 x 400 mg IV, 14 gün

Çocuklarda, primer tercih streptomisin veya gentamisindir. Alternatif olarak doksisiklin, kloramfenikol ve siprofloksasin kullanılabilir.

Gebelerde, güvenle kullanılabilecek ajan yoktur. Ancak fetus için potansiyel yan etkileri daha az olduğu için gentamisin veya siprofloksasin tercih edilebilir.

İmmün yetmezliği olan hastalarda deneyim sınırlıdır. Ancak bu hastalarda primer tedavi başarısızlığın veya relapsın daha fazla olması beklendiğinden; bakterisidal ajanların kullanımı önerilmektedir. Tularemi tedavisinde önerilen antibiyotikler ve dozları Tablo 2’de gösterilmiştir.

Cerrahi tedavi:

Büyüyen lenf bezlerinin cerrahi eksizyonla çıkartılmasının hastalığın prognozuna hiçbir katkısı yoktur. Hatta uygun antibiyotik tedavisi almayan ve lenf bezi cerrahi olarak çıkartılan olgularda genellikle nüks görülmektedir. Süpürasyon gösteren lenf bezleri ise iğne aspirasyonu veya cerrahi drenajla boşaltılmalıdır (Şekil 6 – 7 ).

Şekil 6-7: Süpüratif gösteren lenf bezi ve lenf bezi aspirasyonu

Korunma – Kontrol :

Tularemi insandan insana bulaşmaz, bu nedenle hastayı izole etmeye gerek yoktur rutin infeksiyon kotrol önlemlerinin uygulanması yeterlidir. Ancak laboratuvarda, hasta materyalleriyle çalışırken uygun önlemlerin alınması gereklidir. Bu nedenle tularemi şüpheli olgunun örneklerini gönderirken laboratuvar personeli uyarılmalıdır.

Bakteri insanlara genellikle tesadüfen bulaştığı için vektör kontrolü sağlamak ve vektörlerin davranış modellerini bilmek ve genel önlemler almak yeterlidir. Örneğin tularemi bildirilen bölgelerde doğada aktivitelerde bulunurken artropod ısırmasından korunmak için kapalı giyisiler giyilmelidir. Aynı zamanda giyisilerin ayak bileği, el bileği ve boyun gibi artropod girmesine müsait yerleri sıkı olmalıdır. Örneğin ormanda yürürken, kene girmesini önlemek için pantolon paçaları çorapların içine sokulabilir. Vücut ve giyisiler için artropod uzaklaştırıcı spreyler kullanılabilir. Tulareminin endemik olduğu bölgelerde doğadan meyve, sebze, yemiş tüketirken bunların kontamine olabileceğini gözardı etmemek ve temiz suyla yıkamadan yememek gerekir. Aynı riski pınar, dere gibi açıktan akan su kaynaklarının ve uygun şekilde inşa edilmemiş ve bakımsız kalmış su depoları ve köy çeşmelerinin de taşıdığını unutmamalıdır. F. tularensisyüksek ısıya ve klora duyarlı olduğu için kayanatılmış veya klorlanmış suda yaşayamaz. Bu nedenle sanitasyonu sağlanmış ve yeterli düzeyde klorlanmış şebeke suyu tularemi açısından güvenlidir. Bundan dolayıdır ki su kaynaklı tularemi epidemileri büyük çoğunlukla düzenli klorlama yapılmayan kırsal alanlarda görülmektedir.

Tulareminin endemik olduğu bölgelerde avcıların, av hayvanlarını kesme, yüzme gibi işlemlerinde veya hasta görünümlü hayvanlara temas ederken eldiven kullanmaları gereklidir. Çevrede bulunan yabani hayvan leşleri, evcil hayvanların yemesini önlemek için toprağa gömmelidir.

Tularemi Aşısı: Ölü F. tularensis suşlarından hazırlanmış aşılar antikor yanıtı oluştururlar ancak hastalıktan koruyamazlar. Bu nedenle bağışıklamada, avirulan suşlardan hazırlanmış canlı attenüe aşı kullanılmaktadır. Attenüe aşı hem hücresel hem de humoral immün yanıt oluşturmaktadır. ABD’de yapılan retrospektif bir çalışmada; ölü aşının kullanıldığı dönemde laboratuvar personelinde oluşan inhalasyon tularemisi yıllık 1000 olguda 5,7 iken canlı aşının kullanıldığı dönemde bu oran 0,27’ye düşmüştür. Fakat ülseroglandüler tularemi görülme oranları değişmemiştir. Ancak ülseroglandüler tularemi daha hafif semptom ve bulgularla seyretmiştir. Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalar canlı aşının inhalasyon tularemisinden tamamen korumadığını göstermiştir. Sonuçta; mevcut tularemi aşısının etkinliği sınırlıdır ve aşı sadece F.tularensis ile rutin çalışan laboratuvar personeline ve tularemiyle karşılaşma riski yüksek olan meslek gruplarına önerilmektedir. Aşılamadan sonra koruyucu etkinlik yaklaşık 2 hafta sonra ortaya çıkmaktdır.

Temas Sonrası Korunma: Kene ısırması, böcek sokması gibi perkütan temaslarda herhangi bir proflaktik medikasyon önerilmiyor. Laboratuvar kazası sonucu temas varsa, streptomisin veya alternatif olarak siprofloksasin verilebilir. Ancak proflaksisinin ilk 24 saat içinde başlanması gereklidir, aksi takdirde etkinliği belirgin şekilde düşmektedir.

Tularemi geçirenlerde ömür boyu bağışıklık gelişir. Bildirilen az sayıda rekürren infeksiyonda, sistemik semptomlar oluşmadan hafif seyirli ülseroglandüler lezyonlar görülmüştür.

TÜRKİYEDE TULAREMİ

Türkiyede bakteriyolojik ve serolojik olarak kanıtlanmış ve yayınlanmış ilk tularemi epidemisi 1936 yılında Lüleburgaz askeri garnizonunda ortaya çıkmıştır. Bu salgında 133’ü asker, 17’si civar köy halkından toplam 150 kişi etkilenmiştir. Hasta materyalleriyle yapılan bakteriyolojik çalışmalar sonucu; Çorlu Askeri Hastanesin’de ve İstanbul Gülhane Hastanesi’nde F. tularensis kültürde üretilmiştir (Çorlu suşu ve Gülhane suşu). Çorlu Askeri Hastanesinde görevli doktorlar ( Ömer Bican, İrfan Titiz ve Mustafa Fevzi Kurtaran ) “Tularemi” başlıklı ve İstanbul Gülhane Hastanesi’nden Bakteriyoloji ve İntaniye Uzmanı Prof. Dr. Kemal Hüseyin Plevnelioğlu “Memleketimizde Tularemi” başlıklı makalelerinde bulgularını yayınlamışlardır.

Sonraki yıllarda, “T.C. Hıfzıssıhha Merkez Müessesi” bölgede geniş epidemiyolojik çalışmalar yürütmüştür. Bu çalışmalarda elde edilen klinik ve serolojik kanıtlar aslında tulareminin sporadik olgular ve küçük epidemilerle 1930’lu yıllardan itibaren var olduğunu göstermiştir. Laboratuvar çalışmaları sırasında Veteriner Hekim Said Bilal Golem, gözüne kültür materyali sıçraması sonucu okülo-glandüler tipte tularemi olmuştur. Dr. Golem’in kan ve göz akıntısı kobaylara inoküle edilmiş, kobaylar tularemiden ölmüş ve kobaylardan F.tularensis izole edilmiştir.

Dr Tahsin Berkin ve Dr. Talat Vasfi Özel’in 1936 ve 1937 yıllarında yaptıkları detaylı epidemiyolojik ve laboratuvar araştırmaları, tulareminin Trakya’da çoğunlukla su kaynaklı olduğuna işaret etmiştir. Askerleri garnizonun yakınında Kaynarca Deresi’nin varlığı ve hasta erlerin bu derede yıkanması, hastalığın daha çok dere köylerinde epidemi yapması, pirinç tarlalarında çalışanlarda, dere ve ark suyu içenlerde ve bu sularda yıkananlarda tulareminin daha sık görülmesi bu kanaatı desteklemiştir. Ancak ne sudan bakteri izole edilebilmiş ne de bakterinin doğada hangi hayvanlarda bulunduğu ve ne suretle suları kirlettikleri gösterilebilmiştir. Bu amaçla doğadan toplanan tavşan, kene, tahta kurusu vb. hiçbir hayvandan F tularensis izole edilememiştir.

1938 yılında Tatvan’ın Reşadiye Köyün’de beşi çocuk toplam altı kişiyi etkileyen tularemi salgını saptanmış, salgının tavşan eti yenmesine bağlı olduğu düşünülmüştür. Daha sonra Konya ve Haymana’da sporadik vakalar görülmüştür.

1945 yılında Lüleburgaz askeri garnizonundan 15 er ve 3 vatandaşı etkileyen ikinci bir epidemi yaşanmıştır. Kaynak olarak yine Kaynarca Deresi suçlanmıştır. Türkiye’de bildirilen en büyük salgın 1953 yılında Antalya’nın kuzey doğusunda Bademağacı Köyü’nde yaşanmıştır. 200’den fazla kişinin etkilendiği salgında, kontaminasyonun köy çeşmesine üzeri açık bir şekilde gelen su yollarından kaynaklandığı düşünülmüştür.

Yerli ve yabancı literatürde yayınlanmış, 1953 – 1988 yılları arasında ortaya çıkan tularemi bildirimlerine rastlamadım. 1988 yıllında Bursa’da, ağırlıklı olarak Karacabey Harası ve Badırga Köyü’nde 64 olgunun etkilendiği bir epideminin saptanmasıyla tularemi ülkemizde tekrar gündeme gelmiştir. Bu salgında; bir hastadan alınan lenf bezi kültüründe F. tularensis üretilmiş ve invitro olarak; aminoglikozit, kloramfenikol, tetrasiklin ve ofloksasine duyarlı, beta-laktam antibiyotiklerin tümüne ve ko-trimaksazole dirençli olduğu görülmüştür. Bölgede tularemi varlığını hep sürdürmüş ve 1988-1998 yılları arasında Uludağ Ünüversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı’nda seroloji veya kültürle tanısı doğrulanan olgu sayısı 205’e ulaşmıştır. (Mart 1998 Bilecik 21 olgu, Aralık 1999 Samsun-Havza 34 olgu, Nisan 2000 Yalova 22 olgu, Mayıs 2000 Düzce 21 olgu, Ekim 200 Sinop Yeşilyurt 27 olgu)

1997’de Ankara-Ayaş-Yağmurludere’de 16 olgu ve 2001’de Bolu-Gerede-Yazıkara’da 21 olgudan oluşan epidemiler yayınlanmıştır. Ayrıca Bolu’dan tifoidal tipte ve Malatya’dan koyun kaynaklı ülseroglandüler tipte sporadik olgular bildirilmiştir. Bu yılın başında Zonguldak, Bartın ve Kastamonu bölgelerinde yeni bir tularemi salgını ortaya çıkmıştır. Ön bulgularını internet aracılığıyla meslektaşlarımla paylaştığım bu salgında yaklaşık 40 olgu etkilenmiştir.

Bütün bu veriler; Marmara ve Karadeniz bölgesi ağırlıklı olmak üzere Türkiye’ de F.tularensis’in endemik olarak bulunduğunu ve dönem dönem sporadik veya epidemik hastalığa sebep olduğunu göstermektedir.

Mevsimsel dağılım: İlginç bir şekilde; 1988 öncesi tüm epidemiler yaz aylarında (Temmuz ve Agustos), 1988 sonrası tüm epidemiler ise bahar ve kış aylarında (Eylül – Mayıs arası) ortaya çıkmıştır. 1988 sonrası epidemiler özet olarak bahar ve kış aylarında yağışların artmasına ve buna bağlı olarak su kaynaklarının kirlenmesine bağlanmıştır. Trakya epidemisinin yaz aylarında ortaya çıkmasını yorumlayan Dr Talat Vasfi Öz ise, diğer bir çok olasılığı sıraladıktan sonra düşüncesini şöyle yazmıştır: “Kızgın Temmuz ve Ağustos güneşinin altında canı yanan ve yüreği kavrulan biçare köylünün testisini boşalmış görünce dudaklarını arkın yüzüne dokundurup sora sora yangınını söndürmesindeki saiki bu şeraiti yaşamamış olanların anlmasına imkan yoktur.”

Klinik bulgular ve prognoz: Ülkemizde çoğunlukla orofaringeal form hakimdir. Orofaringeal ve pulmoner tutulumun birlikte görüldügü bir olgu dışında primer pulmoner form hiç bildirilmemiştir. 1936 Trakya salgınındaki bir olgu dışında hiç ölüm görülmemiştir. Bu bulgular Türkiye’deki subtipin F. tularensis subsp. holarctica olduğu yönündedir. Türkiye’de saptanan tularemi olgularının özellikleri tabloda gösterilmiştir.

Tanı ve ayırıcı tanı : Tularemi ülkemizde yeterince tanınan bir hastalık değildir bu nedenle ayırıcı tanıda düşünülmemektedir. Ankara epidemisinde bir hasta tonsil karsinomu, diğeri lenfoma ön tanısıyla opere edilmiştir. Bolu-Gerede epidemisinde iki olguya tüberküloz lenfadenit tanısıyla antitüberküloz tedavi başlanmış, bir olguya da lenfoma tanısıyla biyopsi yapılmıştır. Zonguldak salgınında 8-10 olguya eksizyonel biyopsi yapılmış ve bunların 3’üne tüberküloz lenfadenit tanısıyla antitüberküloz tedavi başlanmıştı. Bu olgulardan birincisi antitüberküloz ilaçları bir iki ay kullanıp kendisi tedaviyi bırakmış, ikincisinde toksik hepatit geliştiği için tedaviye ara verilmiş, üçüncüsü halen tedaviyi alıyordu ve tedavinin ikinci ayında olmasına rağmen yeni LAP’ler ortya çıkmıştı. Bizim önerimizle bu hastaların antitüberküloz tedavileri kesildi.

Tablo 3: Türkiyede saptana tularemi salgınları ve hastaların klinik özellikleri.

Olgu sayısı Saf gangliyon Okülogangliyon Ülseregangliyon Tifoit şekil  Anjin şekli 
Lüleburgaz 1936 150 %59 %32 %9 %2
Tatvan 1938 6 6 (%100)
Lüleburgaz 1945 18 11 (%61)* 3 (%16) 4 (%22)
Antalya 1953 200-300 %30 %2 %45 ** %8 %15

Tamamı servikal lenfadenopati
** 
Tanımlanan oral mukoza ülserleridir. Bu form günümüzde orofaringeal olarak isimlendirilmektedir.

Olgu sayısı glandüler Oküloglandüler Ülsero glandüler Tifoidal Orofaringeal
Bursa 1988-1998 205 2 (%1) 16 (%8) 2 (%1) 4 (%2) 170 (%83)
Ankara 1997 16 1 (%6) 15 (%94)
Bolu-Gerede 2001 21 8 (%38) 13 (%62)
Zonguldak 2004 34* 4 (%11)** 2 (%6)*** 30 (%88)

* Henüz serolojileri sonuçlanmamış 10 olgu dahil değil.
**Bunların da adenopatileri servikal bölgede. Aradan 2 ay geçtiği için belkide başlangıçta var olan boğaz ağrısını hatırlamıyorlar.
***Konjonktiviti olan olguların aynı zamanda boğaz ağrıları da var.

Zonguldak salgınında hastaların daha önce aldığı ön tanılar ve tedaviler incelendiğinde; biz sürveyansa başlamadan önce bir iki olgu dışında hiçbir olguda tulareminin ayırıcı tanıda düşünülmediğini gördük. Sürveyanstan sonra bize yönlerdirilen olguların büyük çoğunluğu tularemiydi.

Tularemi, tüberküloz gibi granülomatöz lenfadenitle seyretmektedir. Ülkemizde tüberkülozun endemik olması, etyolojisi saptanamayan granülomatöz lenfadenitlerin tüberküloz lenfadenit gibi kabul edilmesine neden olmaktadır. Yukarıdaki olgular lenfadenit ayırıcı tanısında tulareminin mutlaka düşünülmesi bunun için de tulareminin ülkemizde daha iyi tanıtılması gerektiğini göstermektedir.

Tedavi: Trakya epidemilerinde (1936 ve 1945) spesifik tedavi verilmemiştir (O yıllarda penisilin ve sulfonamidler dünyada klinik kullanıma yeni girmişti). 1953 Antalya epidemisinde; bir olguya, hastalığın 12. gününde 2 gram/gün “Terramisin” başlandığı ve hastanın şifayla taburcu edildiği rapor edilmiştir.

Bursa’da antibiyotik tedavisi uygulanan 142 olgunun 106’sına kombinasyon tedavisi 36’sına monoterapi verilmiştir. Kombinasyon tedavisi alan 101 olguda streptomisinin yanına tetrasiklin veya doksisiklin veya kloramfenikol eklenmiş, kalan 5 olgu gentamisin + tetrasiklin almıştır. Monoterapide de çoğunlukla (17 olgu) tetrasiklin tercih edilmiştir. Tedavi başarıları; tedaviye ilk 20 gün içinde başlanan ve 20 günden sonra başlananlar için ayrı ayrı hesaplanmıştır. Sonuçta; erken veya geç başlansa da; kombinasyon tedavisi monoterapiden üstün görünmemektedir . Ancak hem kombinasyon hem de monoterapi alanlarda; tedaviye erken başlamak kür oranını bariz bir şekilde arttırmaktadır.

Ankara epidemisinde olgular hastalık başladıktan yaklaşık 2 ay sonra tespit edilmiş ve 4’ü streptomisin kalan 12’si doksisiklin monoterapisi almıştır. Tedavinin klinik gidişe belirgin bir faydası olmamıştır. Bolu epidemisinde hastalar semptomlar başladıktan 1-2 hafta sonra tespit edilmiş ve 10 günlük aminoglikozit + tetrasiklin tedavisinden fayda görmüştür.

Zonguldak epidemisinde olgular hastalığın 2. ayından sonra tespit edildiler. İndeks ilk iki olguya henüz serolojik sonuçlar gelmeden önce siprofloksasin, 14 yaşındaki üçüncü olguya gentamisin + doksisiklin başladık. Birinci olgunun lenf bezi küçüldü muhtemelen süpüre olmayacak. İkinci olgunun lenf bezleri geriledi ancak küçük bir lenf bezi muhtemelen süpüre olacak. Üçüncü olgunun lenf bezi süpüre oldu ve drene edildi. Sahada gördüğümüz olguların büyük çoğunluğuna streptomisin + doksisiklin kombinasyonu önerdik. Hastaların izlemi halen devam ediyor, ön veriler hastaların tedaviden beklenen yararı görmediğini, lenf bezlerinin küçülmekle birlikte süpüre olduğunu gösteriyor.

Tularemi epidemilerinin çoğunda bakteri izole edilemediği için antibiyotik duyarlılığı da bilinmiyor. F. tularensisinintrasellüler yerleşen bir mikroorganizma olması da eklenince tedavide çoğunlukla kombinasyon tedavisi tercih ediliyor. Oysa gerek CDC önerileri gerekse ulusal veriler monoterapinin etkin olduğu yönündedir. Türkiye’de uygulanan tedavi süreleri; 10 gün ile 21 gün arasında değişkenlik gösteriyor. Tularemi tedavisinde; antibiyotik seçimi, dozu ve süresi konusunda ulusal bir konsensüsün oluşması gerektiği düşüncesindeyim.

Rezervuar ve vektörler: Ülkemizin 75 yıllık tularemi deneyimine rağmen hiçbir epidemide F, tularensisin kaynağı tespit edilememiştir. Araştırmacıların bu konudaki çabaları, epidemi bölgesindeki halkın gözlemleri dışında hiçbir objektif bulgu ortaya koymamıştır. Dr. Golem’in 1930 ve 1936 Lüleburgaz epidemileriyle ilgili yöre halkından edindiği bilgiye göre ”Bilhassa 1936 senesinde pek çoğalmış olan su sıçanlarının zahmetsizce köpekler tarafından yakalanması yüzünden kasabanın köpekleri tarlalara yayılmış ve karınlarını doyurduklarından kasabaya dönmez olmuşlarmış” . Köylülerin verdiği bu bilgiler gerçeği ne kadar yansıtıyordu bilinmez ancak ne araştırmacıların benzer bir gözlemi olmuştur ne de sıçanlardan bakteri izole edilebilmiştir. Antalya epidemisinde Refik Saydam Enstitüsü Bakteriyoloji Uzmanı Dr. Utku’nun gözlemi ise şöyledir: “Su yolları civarında tavşan, tarla ve su sıçanlarının mebzul olduğu öğrenilmiş ise de o esnada havaların henüz yağışlı gitmesi yüzünden hayvanlar elde edilememiş; arkadaşlardan rica ettiğimiz halde bugüne kadar elimize geçmemiştir.” Bursa epidemisini yorumlayan Dr. Gedikoğlu makalesinde; “Yöre halkının salgın öncesi dönemde tarla farelerinin önemli oranda çoğaldığını belitmesine karşın sözü edilen hayvanların ölü veya canlı olarak elde edilmemiş olması, bu yönde bir bakteriyolojik çalışma yapılmasına olanak vermedi.” yazmıştır. “Zonguldak Tularemi Salgını Ön Bilgiler” başlığıyla interneten KLİMİK grubuna gönderdiğim notlarda şöyle belirtmiştim: “ Bölgede domuz sayısında artış varmış ve sık sık domuz avına gidip domuz vuruyorlarmış. Bu domuzları genellikle avcı köpekleri tüketiyormuş. Bartın Güzelcehisar’da köpek ölümlerinin arttığını ifade ediyorlar. Ancak köpeklerin doğal bir şekilde mi yoksa insanlar tarafından zehirlenerek mi öldükleri köylüler arasında tartışmalı.”

Rezervuar ve vektörler konusunu üç ayrı araştırmacının raporlarındaki sonuç bölümlerini sunarak bitirmek istiyorum.   Dr Said Bilal Golem, 1945 Lüleburgaz: “Memleketimizde tularemi mikroplarına rezervuar vazifesi gören hayvanlar tespit edilmiş değildir. Bu nokta meçhul kaldıkça bu hususta karara varmak güçtür. Bu hususta araştırmalar yapmak üzere Lüleburgaz’da bir laboratuvar kurup en müsait mevsimlerde her türlü haşerat, kemiriciler ve diğer hayvanlar üzerinde araştırmalar yaparak tulareminin rezervuarlarını tayin etmek ve bu rezervuar hayvanların insanlara infeksiyonunda bilvasıta veya bilavasıta oynadıkları rolleri tespit etmek icap etmektedir.”

Dr. Suna Gedikoğlu, 1990 Bursa: “Sonuç olarak; 1988 Kasım ayı sonlarında başlayan epideminin 2 aylık bir dönemde sınırlı kaldığını, bununla birlikte kesin bir sonuç için, çevrenin daha uzun süre gözlem altında tutulmasında yarar bulunduğu söylenebilir.”   Dr Güven Çelebi, 2004 Zonguldak: “ Sonuçta, bakterinin bölgedeki rezervuarlarını ve olası vektörlerini saptamadan söylenecek her şey spekülatif kalıyor. Aslında bu konuda veteriner hekimlere ve biyologlara büyük iş düşüyor. Bakteriyi izole edip, antibiyotik direncindeki değişmeleri izlemek için bizlere de tabi ki.”

Kaynaklar:

  1. Anthony, L. S. D., P. J. Morrisey, and F. E. Nano. 1992. Growth inhibition of Francisella tularensis live vaccine strain by IFN-gamma-activated macrophages is mediated by reactive nitrogen intermediates derived from L-arginine metabolism. J. Immunol. 148: 1829-1832. [Abstract/ Free Full Text]
  2. Dennis, D. T., T. V. Inglesby, D. A. Henderson. 2001. Tularemia as a biological weapon-medical and public health management. JAMA 285: 2763-2773. [Abstract/ Free Full Text]
  3. Grunow, R., W. Splettstoesser, S. McDonald. 2000. Detection of Francisella tularensis in biological specimens using a capture enzyme-linked immunosorbent assay, an immunochromatographic handheld assay, and a PCR. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 7: 86-90. [Abstract/ Free Full Text]
  4. Gurycova, D. 1998. First isolation of Francisella tularensis subsp. tularensis in Europe. Eur. J. Epidemiol. 14: 797-802. [Medline]
  5. Helvaci, S., S. Gedikoglu, H. Akalin, and H. B. Oral. 2000. Tularemia in Bursa, Turkey: 205 cases in ten years. Eur. J. Epidemiol. 16: 271-276. [CrossRef] [Medline]
  6. Ikaheimo, I., H. Syrjala, J. Karhukorpi, R. Schildt, and M. Koskela. 2000. In vitro antibiotic susceptibility ofFrancisella tularensis isolated from humans and animals. J. Antimicrob. Chemother. 46: 287-290. [Abstract/ Free Full Text]
  7. Johansson, A., L. Berglund, U. Eriksson, I. Goransson, R. Wollin, M. Forsman, A. Tarnvik, and A. Sjostedt. 2000. Comparative analysis of PCR versus culture for diagnosis of ulceroglandular tularemia. J. Clin. Microbiol. 38: 22-26. [Abstract/ Free Full Text]
  8. Johansson, A., A. Ibrahim, I. Goransson, U. Eriksson, D. Gurycova, J. E. Clarridge, and A. Sjostedt. 2000. Evaluation of PCR-based methods for discrimination of Francisella species and subspecies and development of a specific PCR that distinguishes the two major subspecies of Francisella tularensis . J. Clin. Microbiol. 38: 4180-4185. [Abstract/ Free Full Text]
  9. Maurin, M., N. F. Mersali, and D. Raoult. 2000. Bactericidal activities of antibiotics against intracellularFrancisella tularensis . Antimicrob. Agents Chemother. 44: 3428-3431. [Abstract/ Free Full Text]
  10. Ellis et al. Tularemia. Clin. Microbiol. Rev. 2002;15:631-646. ABSTRACT FULL TEXT 
  11. Versage et al. Development of a Multitarget Real-Time TaqMan PCR Assay for Enhanced Detection of Francisella tularensis in Complex Specimens. J. Clin. Microbiol. 2003;41:5492-5499. ABSTRACT FULL TEXT 
  12. Dembek et al. Missed Sentinel Case of Naturally Occurring Pneumonic Tularemia Outbreak: Lessons for Detection of Bioterrorism J Am Board Fam Pract 2003;16:339-342. ABSTRACT FULL TEXT
  13. Haristoy et al Francisella tularensis Bacteremia. J. Clin. Microbiol. 2003;41:2774-2776. ABSTRACT FULL TEXT
  14. Tularemia–United States, 1990-2000. JAMA 2002;287:1519-1520.
    FULL TEXT 
  15. Tularemia–United States, 1990-2000. Arch Dermatol 2002;138:988-989.
    FULL TEXT 
  16. Shapiro and Schwartz .Exposure of Laboratory Workers to Francisella tularensis despite a Bioterrorism Procedure J. Clin. Microbiol. 2002;40:2278-2281. ABSTRACT FULL TEXT 
  17. Helvacı S, Akalın H, Oral HB, Gedikoğlu S. Ükiyüzbeş tularemi olgusunun incelenmesi. Bursa Devlet Hast Bül 1999; 15(1):1-6
  18. Gerçeker D. Francisella. In: Ustaçelebi Ş, ed. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. Ankara: Güneş Kitabevi,1999:567-70
  19. Gedikoğlu S. Pateurella, Francisella, Bordetella. In: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M, eds. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:1658-166710.
  20. Akdiş AC, Kılıçturgay K, Helvacı S, Mıstık R, Oral B. Immunological evaluation of erythema nodosum in tularemia. Br J Dermatol 1993;129:275-9
  21. Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM. Bailey and Scottos Diagnostic Microbiology. Ninth ed. St. Louis: Mosby, 1994:153-68, 362-86, 406-29
  22. Penn RL. Francisella tularensis (tularemia). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.Vol 2. New York: Churchill Livingstone, 2000:2393-2403
  23. Ohara Y, Sato T, Ueno T, Homma M. Clinical manifestations of tularemia in Japan: analysis of 1355 cases observed between 1924 and 1987. Infection 1991;19:
  24. Koneman EW, Allen SD, Janda WM. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, 5th ed. Lipincott Williamas and Wilkins 1997; 395-448
  25. Gedikoğlu S, Göral G, Helvacı S. Bursa’daki tularemi epidemisinin özellikleri. İnfeksiyon Dergisi1990; 4(1):9-15
  26. Erbay A, Dokuzoğuz B, Baykam N, Güvener E, Diker S, Yıldırmak T. Ankara yöresinde tularemi. İnfeksiyon Dergisi 2000; 14(4):453-458
  27. Gürcan Ş, Otkun Tatman M, Otkun M, Arıkan O, Özer B, Gedikoğlu S. Bolu-Gerede-Yazıkara Köyü’nde tularemi epidemisi. İnfeksiyon Dergisi 2003; 17(2): 145-149
  28. Kılıçturgay K, Gökırmak F, Gedikoğlu S, Helvacı S, Töre O, Tolunay Ş. Bursa’da tularemi epidemisi. İnfeksiyon Dergisi 1989; 3(2):149-156
  29. Şencan İ, Kaya D, Öksüz Ş. Salmonelloz ön tanısı ile izlenen bir tifoidal tularemi olgusu. Klimik Dergisi 2000; 13(3):113-116
  30. Dirik K. Van Gölü havzasında tularemi. Türk Hij Tec Biol Der 1939; 2:193-194
  31. Golem SB. Soğuk kanlı hayvanlarda tularemi. Türk Hij Tec Biol Der 1940; 2:177-189
  32. Golem SB. Lüleburgaz’da yeni bir tularemi epidemisi. Türk Hij Tec Biol Der 1945; 5:28-40
  33. Gotschlich, Berkin T. 1936 yılında Trakay’da tularemiye ait yapılan epidemiyolojik ve bakteriyolojik araştırmalar. Türk Hij Tec Biol Der 1938; 1(1):115-122
  34. Utku IF. Antalya’da tularemi epidemisi ve hususiyetleri. Türk Hij Tec Biol Der 1954; 14(2):288-291
  35. Özel TV. Dr. Talat Vasfi Özel’in 1937 yılı yazında Trakya tularemi tetkikatı. Türk Hij Tec Biol Der 1938; 1:1-30
  36. Tokgöz SK, Golem SB. Tularemide laboratuvar araştırmalrı. Türk Hij Tec Biol Der 1938; 1(1):
  37. Petersen JM, Schriefer ME, Carter LG, Laboratory analysis of tularemia in wild-trapped, commercially traded prairie dogs, Texas, 2002.Emerg Infect Dis. 2004 Mar;10(3):419-25.
  38. Gurcan S, Otkun MT, Otkun M, Arikan OK, Ozer B. An outbreak of tularemia in Western Black Sea region of Turkey.Yonsei Med J. 2004 Feb 29;45(1):17-22.
  39. Feldman KA, Stiles-Enos D, Julian K. Tularemia on Martha’s Vineyard: seroprevalence and occupational risk. Emerg Infect Dis. 2003 Mar;9(3):350-4
  40. Eliasson H, Lindback J, Nuorti JP, Arneborn M, Giesecke J, Tegnell A. The 2000 tularemia outbreak: a case-control study of risk factors in disease-endemic and emergent areas, Sweden.Emerg Infect Dis. 2002 Sep;8(9):956-60.
  41. [No authors listed] Tularemia–Oklahoma, 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001 Aug 24;50(33):704-6.
  42. Feldman KA, Enscore RE, Lathrop SL. An outbreak of primary pneumonic tularemia on Martha’s Vineyard. N Engl J Med. 2001 Nov 29;345(22):1601-6.
  43. Reintjes R, Dedushaj I, Gjini A. Tularemia outbreak investigation in Kosovo: case control and environmental studies. Emerg Infect Dis. 2002 Jan;8(1):69-73.
  44. Anda P, Segura del Pozo J, Diaz Garcia JM . Waterborne outbreak of tularemia associated with crayfish fishing. Emerg Infect Dis. 2001;7(3 Suppl):575-82.
  45. Perez-Castrillon JL, Bachiller-Luque P, Martin-Luquero M, Mena-Martin FJ, Herreros V. Tularemia epidemic in northwestern Spain: clinical description and therapeutic response. Clin Infect Dis. 2001 Aug 15;33(4):573-6. Epub 2001 Jul 06.
  46. Karhukorpi EK, Karhukorpi J. Rapid laboratory diagnosis of ulceroglandular tularemia with polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis. 2001;33(5):383-5.
  47. Johansson A, Berglund L, Sjostedt A, Tarnvik A. Ciprofloxacin for treatment of tularemia. Clin Infect Dis. 2001 Jul 15;33(2):267-8.
  48. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA . Tularemia as a biological weapon: medical and public health management. JAMA. 2001 Jun 6;285(21):2763-73.
  49. Helvaci S, Gedikoglu S, Akalin H, Oral HB. Tularemia in Bursa, Turkey: 205 cases in ten years. Eur J Epidemiol. 2000 Mar;16(3):271-6.
  50. Johansson A, Berglund L, Eriksson U . Comparative analysis of PCR versus culture for diagnosis of ulceroglandular tularemia. J Clin Microbiol. 2000 Jan; 38(1):22-6.
  51. Senol M, Ozcan A, Karincaoglu Y, Aydin A, Ozerol IH. Tularemia: a case transmitted from a sheep. Cutis. 1999 Jan;63(1):49-51.
  52. Sjostedt A, Eriksson U, Berglund L, Tarnvik A. Detection of Francisella tularensis in ulcers of patients with tularemia by PCR. J Clin Microbiol. 1997 May;35(5):1045-8.