{"id":150,"date":"2020-09-21T08:37:03","date_gmt":"2020-09-21T05:37:03","guid":{"rendered":"https:\/\/atbs.bk-ninja.com\/suga\/?p=150"},"modified":"2021-12-13T21:04:49","modified_gmt":"2021-12-13T18:04:49","slug":"covid-19-tedavisinde-kullanilmakta-olan-antiviral-ilaclar","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.klimik.org.tr\/koronavirus\/covid-19-tedavisinde-kullanilmakta-olan-antiviral-ilaclar\/","title":{"rendered":"KL\u0130M\u0130K Derne\u011fi’nden Eri\u015fkinlerde COVID-19\u2019un Antiviral Tedavisi \u0130\u00e7in \u00d6neriler-1"},"content":{"rendered":"
\n
\n <\/div>\n\n
\n \n
\n \n <\/i><\/span>\n <\/i><\/span>\n <\/span>\n \u00d6ZET<\/span>\n <\/div>\n
\n

COVID-19 genellikle hafif-orta seyirli olmakla birlikte, olgular\u0131n yakla\u015f\u0131k %10-15\u2019inde a\u011f\u0131r ve %1 kadar\u0131nda \u00e7ok a\u011f\u0131r veya \u00f6l\u00fcmc\u00fcl seyredebilmektedir.\u00a0 Bu nedenlerle etkili bir antiviral tedavisinin bulunmas\u0131 t\u00fcm bilim d\u00fcnyas\u0131n\u0131n en b\u00fcy\u00fck \u00f6nceli\u011fidir. Bu derlemede, COVID-19\u2019un antiviral tedavisinde yeniden konumland\u0131r\u0131larak t\u00fcm d\u00fcnyada yayg\u0131n olarak kullan\u0131lan ila\u00e7lar\u0131n ba\u015f\u0131nda gelen hidroksiklorokin, favipiravir, remdesivir ve lopinavir-ritonavirin tedavideki etkinli\u011fi ve g\u00fcvenilirli\u011fi bu konuda yay\u0131mlanm\u0131\u015f \u00e7al\u0131\u015fmalar analiz edilerek de\u011ferlendirilmi\u015ftir.<\/p>\n

G\u00fcncel in vitro\/in vivo ve randomize kontroll\u00fc klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar, ayaktan veya yatan, hafif\/orta\/a\u011f\u0131r seyirli COVID-19 olgular\u0131n\u0131n tedavisinde hidroksiklorokinin etkili olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir. Hidroksiklorokin, aksini bildiren yeni randomize kontroll\u00fc klinik \u00e7al\u0131\u015fma sonu\u00e7lar\u0131 olmad\u0131k\u00e7a COVID-19\u2019un asemptomatik, hafif, orta, a\u011f\u0131r formlar\u0131n\u0131n tedavisinde veya profilaksisinde kullan\u0131lmamal\u0131d\u0131r.\u00a0 Hidroksiklorokin, \u00f6zellikle QT\u2019yi uzatan azitromisin gibi di\u011fer ila\u00e7larla birlikte kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda hayat\u0131 tehdit edebilecek kardiyotoksik istenmeyen etkilere neden olabilir.<\/p>\n

Favipiravirin COVID-19 tedavisindeki etkisini ara\u015ft\u0131ran az say\u0131da hasta i\u00e7eren 3 randomize kontroll\u00fc klinik \u00e7al\u0131\u015fmada, bu ajan\u0131n viral klirense ve\/veya baz\u0131 klinik sonu\u00e7lara olumlu etkilerinin olabilece\u011fi bildirilmi\u015ftir. Bu nedenle, favipiravirin \u00f6zellikle pn\u00f6monili ve\/veya riskli COVID-19 olgular\u0131n\u0131n tedavisinde kullan\u0131labilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir. Ancak devam etmekte olan randomize kontroll\u00fc klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n sonu\u00e7lar\u0131 yak\u0131ndan izlenmeli, optimal dozunun ve tedavi s\u00fcresinin belirlenebilmesi i\u00e7in in vitro ve ek klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar yap\u0131lmal\u0131d\u0131r. Favipiravirin COVID-19 tedavisinde veya di\u011fer indikasyonlarla kullan\u0131m\u0131 s\u0131ras\u0131nda ciddi istenmeyen etkileri tan\u0131mlanmam\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n

Remdesivir SARS-CoV-2\u2019ye kar\u015f\u0131 in vitro ve in vivo hayvan deneylerinde etkili bulunmu\u015f, 1647 COVID-19 hastas\u0131n\u0131 i\u00e7eren iki randomize kontroll\u00fc \u00e7al\u0131\u015fmada (RK\u00c7\u2019de) klinik sonu\u00e7lara baz\u0131 olumlu etkileri oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. Bu nedenlerle remdesivirin orta\/a\u011f\u0131r seyirli COVID-19 pn\u00f6monilerinde kullan\u0131labilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir. Yeni klinik \u00e7al\u0131\u015fma sonu\u00e7lar\u0131na g\u00f6re kullan\u0131m indikasyonlar\u0131 tekrar de\u011ferlendirilmelidir.\u00a0 Remdesivirin COVID-19 tedavisinde kullan\u0131m\u0131 s\u0131ras\u0131nda geli\u015fen ciddi istenmeyen etki bildirilmemi\u015ftir.<\/p>\n

COVID-19 tedavisinde lopinavir\/ritonavirin etkinli\u011fini ara\u015ft\u0131ran az say\u0131daki RK\u00c7\u2019nin sonu\u00e7lar\u0131 birbiriyle uyumsuzdur, 86 hasta i\u00e7eren bir RK\u00c7\u2019de bu ajan\u0131n etkisiz oldu\u011fu, 199 hasta i\u00e7eren bir RK\u00c7\u2019de belirgin olmasa da baz\u0131 olumlu etkilerinin olabilece\u011fi, birinde ise ribavirin ve interferonla kombine kullan\u0131lmas\u0131 halinde olumlu etkilerinin oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir. Bu klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n genellikle az olgu say\u0131l\u0131 ve plasebo kontroll\u00fc olmas\u0131ndan hareketle ek \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n gerekli oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir.<\/p>\n

Lopinavir\/ritonavirin SARS-CoV-2 \u00fczerine etkisini ara\u015ft\u0131ran in vitro \u00e7al\u0131\u015fma say\u0131s\u0131 azd\u0131r, sonu\u00e7lar yetersizdir, ek \u00e7al\u0131\u015fmalar gereklidir. Di\u011fer ila\u00e7lar\u0131n olas\u0131 yan etkiler nedeniyle kullan\u0131lamad\u0131\u011f\u0131 orta a\u011f\u0131r seyirli COVID-19 ge\u00e7irmekte olan gebe hastalarda Lpn\/rtnvr bir se\u00e7enek olabilir. Lopinavir\/ritonavirin COVID-19 tedavisinde, \u00f6zellikle kombinasyon rejiminin bir par\u00e7as\u0131 olarak klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar i\u00e7inde yer alacak \u015fekilde kullan\u0131lmas\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclebilir.<\/p>\n

Salg\u0131n\u0131n ba\u015flamas\u0131n\u0131n \u00fczerinden 8 ay ge\u00e7mi\u015f olmas\u0131na ra\u011fmen halen COVID-19\u2019a kar\u015f\u0131 etkili oldu\u011fu kesin olarak g\u00f6sterilmi\u015f bir antiviral tedavi yoktur. COVID-19\u2019a etkili bir antiviral bulmak amac\u0131yla yap\u0131lan klinik \u00e7al\u0131\u015fmalarda en \u00e7ok incelenen ve tedavide yeniden konumland\u0131r\u0131larak (repurposing) kullan\u0131lan ajanlar, etkili tedavi bulunmas\u0131 konusunda zaman kayb\u0131na neden olmu\u015f olabilir.\u00a0 SARS-CoV-2\u2019ye \u00f6zg\u00fc yeni antivirallere acilen gereksinim vard\u0131r. Mevcut kaynaklar\u0131n yeni ajanlar\u0131n ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131na, geli\u015ftirilmesine ve \u00e7al\u0131\u015f\u0131lmas\u0131na ayr\u0131lmas\u0131 en ak\u0131lc\u0131 yakla\u015f\u0131m olacakt\u0131r.<\/p>\n <\/div>\n \n

\n \n <\/i><\/span>\n <\/i><\/span>\n <\/span>\n G\u0130R\u0130\u015e<\/span>\n <\/div>\n
\n

Salg\u0131n\u0131n ba\u015flamas\u0131n\u0131n \u00fczerinden 8 ay ge\u00e7mesine ra\u011fmen halen COVID-19\u2019a kar\u015f\u0131 etkinli\u011fi kesin olarak g\u00f6sterilmi\u015f bir anti-viral tedavi yoktur ve tedavinin esas\u0131n\u0131 optimal bir destek tedavisi olu\u015fturmaktad\u0131r. COVID-19 genellikle hafif-orta seyirli bir hastal\u0131k olmakla birlikte, olgular\u0131n yakla\u015f\u0131k %10-15\u2019inde a\u011f\u0131r seyredebilmektedir. %0.6-1 aras\u0131nda oldu\u011fu hesaplanan infeksiyon \u00f6l\u00fcm oran\u0131yla, bu oran\u0131n <%0.1 oldu\u011fu gripten en az 5-10 kat daha \u00f6l\u00fcmc\u00fcl bir infeksiyon hastal\u0131\u011f\u0131d\u0131r (Mallapaty, S., 2020). Bu nedenlerle etkili bir anti-viral tedavisinin bulunmas\u0131 t\u00fcm bilim d\u00fcnyas\u0131n\u0131n en b\u00fcy\u00fck \u00f6nceli\u011fidir ve halen bu konuda \u00e7ok say\u0131da klinik ara\u015ft\u0131rma devam etmekte, klinik \u00e7al\u0131\u015fma kay\u0131t sistemlerine kaydedilmi\u015f toplam 1303 \u00e7al\u0131\u015fmada 381 farkl\u0131 ajan\/m\u00fcdahale ara\u015ft\u0131r\u0131lmakta, tek ba\u015f\u0131na hidroksiklorokin bu \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n 113\u2019\u00fcnde denenmektedir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131n %8\u2019i bitmi\u015f, %54\u2019\u00fc devam etmektedir (Hojer Karise, A.P., 2020, Malik, S., 2020).\n\nSonu\u00e7lanm\u0131\u015f olan \u00e7al\u0131\u015fmalardan elde edilen veriler, herhangi bir antiviralin t\u00fcm COVID-19 hastalar\u0131n\u0131n tedavisinde \u00f6nerilebilmesi i\u00e7in yeterli kan\u0131t sa\u011flayamamaktad\u0131r. Normalde yeni bir viral hastal\u0131\u011fa, in vitro laboratuvar testleri, hayvan deneyleri ve Faz I, II, III klinik \u00e7al\u0131\u015fmalardan olu\u015fan, uzun y\u0131llar s\u00fcren ara\u015ft\u0131rmalarla tedavi bulunabilmektedir. Ancak COVID-19 gibi a\u011f\u0131r seyirli, \u00f6l\u00fcmc\u00fcl hastal\u0131klarda, \u201cyeniden konumland\u0131rma\u201d (repurposing) denilen ve insanlarda daha \u00f6nce ba\u015fka hastal\u0131klar\u0131n tedavisi i\u00e7in ruhsatland\u0131r\u0131lm\u0131\u015f, bu indikasyonlarda yayg\u0131n bir \u015fekilde kullan\u0131lm\u0131\u015f, g\u00fcvenli oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015f, in vitro olarak etken mikroorganizmaya (\u00f6rn.SARS-CoV\u2019ye) etkili oldu\u011fu belirlenmi\u015f ajanlar, yukar\u0131da belirtilmi\u015f \u00e7al\u0131\u015fma a\u015famalar\u0131n\u0131 ge\u00e7meden\u00a0 kullan\u0131labilmektedir. Bu derlemede, COVID-19\u2019un antiviral tedavisinde yeniden konumland\u0131r\u0131larak \u00a0t\u00fcm d\u00fcnyada yayg\u0131n olarak kullan\u0131lan ila\u00e7lar\u0131n ba\u015f\u0131nda gelen hidroksiklorokin, favipiravir, remdesivir ve lopinavir-ritonavirin\u00a0 bu hastal\u0131\u011f\u0131n tedavisindeki etkinli\u011fi ve g\u00fcvenilirli\u011fi, \u00a018 Eyl\u00fcl 2020 tarihine kadar bu konuda yay\u0131mlanm\u0131\u015f ba\u015fta RK\u00c7\u2019ler olmak \u00fczere klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar g\u00f6zden ge\u00e7irilerek,\u00a0 ek olarak bu ajanlar\u0131n SARS-CoV-2\u2019ye kar\u015f\u0131 olan etkinlikleri konusunda yap\u0131lm\u0131\u015f in vitro\u00a0 veya in vivo \u00e7al\u0131\u015fmalar da analiz edilerek de\u011ferlendirilmi\u015ftir.\n<\/p>\n <\/div>\n \n

\n \n <\/i><\/span>\n <\/i><\/span>\n <\/span>\n H\u0130DROKS\u0130KLOROK\u0130N<\/span>\n <\/div>\n
\n

Klorokin ve hidroksiklorokin, 50 y\u0131ldan beri s\u0131tma tedavisinde kullan\u0131lan aminokinolinlerdir. Antimalaryal etkilerinin yan\u0131nda immunomod\u00fclat\u00f6r etkileri de bulunmas\u0131 nedeniyle, SLE, romatoid artrit gibi otoimmun hastal\u0131klar\u0131n tedavisinde de uzun y\u0131llardan beri kullan\u0131lmaktad\u0131r. Her ikisi de immun aktivasyonda rol\u00fc olan belli h\u00fccresel fonksiyonlar\u0131 ve molek\u00fcler yolaklar\u0131, k\u0131smen h\u00fccrelerin endozom\/fogozomlar\u0131nda birikip lokal pH\u2019y\u0131 y\u00fckselterek inhibe edebilir (Schrezenmeie, E., 2020). COVID-19 salg\u0131n\u0131 ba\u015flad\u0131\u011f\u0131nda hidroksiklorokinin bu mekanizmalarla, h\u00fccre i\u00e7ine endozomla al\u0131nan SARS-CoV-2\u2019ye de etkili olabilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr. \u00a0Ek olarak\u00a0\u00a0 COVID-19 salg\u0131n\u0131n\u0131n ba\u015flang\u0131c\u0131nda b\u00f6brek kaynakl\u0131 Vero E6 h\u00fccrelerinde yap\u0131lan in vitro \u00e7al\u0131\u015fmalarda, klorokin ve hidroksiklorkinin SARS-CoV-2\u2019ye kar\u015f\u0131 olduk\u00e7a etkili oldu\u011fu da g\u00f6sterilmi\u015ftir (Liu, J., 2020; Wang, M., 2020; Lu, C.C., 2020; Yao, X., 2020; Barlow, A., 2019). Hem bu veriler, hem de daha \u00f6nce farkl\u0131 indikasyonlarla yayg\u0131n bir \u015fekilde kullan\u0131lm\u0131\u015f ve insanlarda g\u00fcvenli\u011fi g\u00f6sterilmi\u015f olmas\u0131 nedeniyle hidroksiklorokin, \u00f6l\u00fcmc\u00fcl bir hastal\u0131k olan ve etkili bir tedavisi bulunmayan COVID-19 hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n tedavisi amac\u0131yla \u00fclkemiz dahil olmak \u00fczere t\u00fcm d\u00fcnyada yayg\u0131n bir \u015fekilde kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r ve halen bir \u00e7ok \u00fclkede kullan\u0131m\u0131na devam edilmektedir. Ancak salg\u0131n\u0131n ba\u015flang\u0131c\u0131ndan itibaren ge\u00e7en 8 ayl\u0131k s\u00fcre\u00e7te hidroksikorokin\/klorokonin SARS-CoV-2\u2019ye etkisi, COVID-19 hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n tedavisindeki yeri ve COVID-19 hastalar\u0131nda kullan\u0131l\u0131rken kar\u015f\u0131la\u015f\u0131lan, \u00f6zellikle kardiyotoksik istenmeyen etkileri konusunda gerek hakemli dergilerde gerek preprint platformlarda \u00e7ok say\u0131da klinik \u00e7al\u0131\u015fma yay\u0131mlanm\u0131\u015f ve hidroksiklorokinin COVID-19 tedavisindeki yerini yeniden g\u00f6zden ge\u00e7irmeyi zorunlu k\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n

Hidroksiklorokin\/Klorokinin SARS-CoV-2\u2019ye Etkisini Ara\u015ft\u0131ran Yeni in vitro ve Hayvan Deneyleri Sonu\u00e7lar\u0131<\/u><\/strong><\/p>\n

Klorokin ve hidroksiklorokinin SARS-CoV-2\u2019ye kar\u015f\u0131 esas antiviral etkinli\u011finin, endozomal pH\u2019y\u0131 y\u00fckselterek, virusun h\u00fccreye giri\u015fini inhibe etmesinden kaynakland\u0131\u011f\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmekteydi. Ancak ge\u00e7mi\u015fte yap\u0131lm\u0131\u015f \u00e7al\u0131\u015fmalarda insan koronaviruslar\u0131n\u0131n farkl\u0131 h\u00fccre tiplerinde pH\u2019ya ba\u011f\u0131ml\u0131 olan ve olmayan farkl\u0131 giri\u015f mekanizmalar\u0131 kullanabildi\u011fi g\u00f6sterilmi\u015fti (Shirato, K., 2018).<\/p>\n

Bu ajanlar\u0131n SARS-CoV-2\u2019ye kar\u015f\u0131 antiviral etkisini g\u00f6steren \u00e7al\u0131\u015fmalar b\u00f6brek kaynakl\u0131 Vero h\u00fccrelerinde yap\u0131lm\u0131\u015ft\u0131.\u00a0 COVID-19 salg\u0131n\u0131 ba\u015flad\u0131ktan sonra yap\u0131lan bir \u00e7al\u0131\u015fmada, SARS-CoV-2\u2019nin Vero h\u00fccrelerine girmesine endozomal pH\u2019ya ba\u011f\u0131ml\u0131 bir proteaz olan katepsinin arac\u0131l\u0131k etti\u011fi, \u00e7ok d\u00fc\u015f\u00fck seviyede katepsin i\u00e7eren havayolu epitel h\u00fccrelerine girmesine ise pH\u2019dan ba\u011f\u0131ms\u0131z, plazma membran\u0131ndaki serin proteaz TMPRSS2\u2019nin arac\u0131l\u0131k etti\u011fi g\u00f6sterildi (Hoffmann, M., 2020).\u00a0 Bu verilerle klorokin ve hidroksiklorokinin insan hava yolu h\u00fccrelerinde etkili olmayabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnen ara\u015ft\u0131r\u0131c\u0131lar\u0131n k\u0131sa s\u00fcre \u00f6nce yay\u0131mlad\u0131\u011f\u0131 bir di\u011fer in vitro \u00e7al\u0131\u015fmada da klorokin ve hidroksiklorokin, TMPRSS2 negatif olan Vero h\u00fccrelerinde SARS-CoV-2 spike\u2019yla h\u00fccreye giri\u015fi inhibe edebilirken, TMPRSS-2 pozitif akci\u011fer h\u00fccre dizisi olan Calu-3 h\u00fccrelerinde ve TMPRSS2 eklenmi\u015f Vero h\u00fccrelerinde bu giri\u015fi inhibe edememi\u015ftir. Ayn\u0131 \u00e7al\u0131\u015fmada bununla uyumlu olacak \u015fekilde klorokin, Vero h\u00fccrelerinde SARS-CoV-2 infeksiyonunu etkili bir \u015fekilde engelleyebilirken, TMPRSS2 eklenmi\u015f Vero h\u00fccrelerinde ve TMPRSS-2 pozitif akci\u011fer h\u00fccre dizisi olan Calu-3 h\u00fccrelerinde SARS-CoV-2 infeksiyonununu engelleyememi\u015ftir. Bu bulgularla, klorokin ve hidroksiklorokinin hedefinde olan viral aktivasyon yola\u011f\u0131n\u0131n, solunum yolu h\u00fccrelerinde \u00e7al\u0131\u015fmad\u0131\u011f\u0131 ve dolay\u0131s\u0131yla \u00a0bu ajanlar\u0131n \u00a0hastal\u0131\u011f\u0131n tedavisinde veya \u00f6nlenmesinde etkili olmas\u0131n\u0131n pek m\u00fcmk\u00fcn olamayaca\u011f\u0131 sonucuna var\u0131lm\u0131\u015f\u00a0 (Hoffmann, H., 2020), bu bulgular ba\u015fka \u00e7al\u0131\u015fmalarda da do\u011frulanm\u0131\u015ft\u0131r (Maisonnasse, P., 2020)\u00a0 Ek olarak mevcut klinik kullan\u0131mdaki dozlarda elde edilen serbest plazma hidroksiklorokin konsantrasyonunun belirlenmi\u015f EC50 seviyelerinin \u00e7ok alt\u0131nda kald\u0131\u011f\u0131 ve bu dozlarda SARS-CoV-2\u2019ye kar\u015f\u0131 antiviral bir etkinlik g\u00f6stermesinin m\u00fcmk\u00fcn olmayaca\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir (Fan, \u00a0J., 2020).<\/p>\n

Son olarak makaklarda yap\u0131lan bir \u00e7al\u0131\u015fmada, SARS-CoV-2 infeksiyonundan \u00f6nce veya sonra, erken veya ge\u00e7 d\u00f6nem ba\u015flanan d\u00fc\u015f\u00fck veya y\u00fcksek doz, tek ba\u015f\u0131na veya azitromisinle kombine hidroksiklorokinin, tedavi verilmemi\u015f hayvanlarla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, kanda ve akci\u011ferlerde y\u00fcksek konsantrasyonlara ula\u015fmas\u0131na ra\u011fmen, solunum yollar\u0131nda viral klirense, klinik ve radyolojik iyile\u015fmeye etkisi g\u00f6sterilememi\u015ftir. Tek ba\u015f\u0131na veya azitromisinle birlikte hidroksiklorokin verilen hayvanlarda ALT seviyeleri belirgin olarak daha y\u00fcksek saptanm\u0131\u015f, hidroksiklorokin tedavisi lenfopeniyi ve BT\u2019de pulmoner lezyonlar\u0131 da engelleyememi\u015ftir. Sonu\u00e7lar\u0131n daha \u00f6nce ba\u015fka viral infeksiyonlarda da bildirildi\u011fi gibi in vitro klasik testlerin sonu\u00e7lar\u0131yla in vivo deneylerin uyumsuz olabilece\u011fini g\u00f6sterdi\u011fi, bu durumun klorokine in vitro olarak duyarl\u0131yken klinik \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda etkisiz bulunan grip, dang ve \u00e7ikungunyayla benzerlik g\u00f6sterdi\u011fi ifade edilmi\u015ftir (Maisonnasse, P., 2020).<\/p>\n

COVID-19 Tedavisinde Hidroksiklorokin\/Klorokinin Etkisini Ara\u015ft\u0131ran Kontrol Gruplu Klinik Ara\u015ft\u0131rmalar\u0131n Sonu\u00e7lar\u0131<\/u><\/strong><\/p>\n

Randomize Kontroll\u00fc Klinik \u00c7al\u0131\u015fmalar\u0131n Sonu\u00e7lar\u0131<\/em><\/strong><\/p>\n

Hastal\u0131klar\u0131n tedavisinde etkili olan ajanlar\u0131 belirlemede RK\u00c7\u2019ler, en g\u00fc\u00e7l\u00fc kan\u0131tlar\u0131 sa\u011flayan \u00e7al\u0131\u015fmalard\u0131r. Hidroksiklorokin\/klorokinin COVID-19\u2019da etkinli\u011fini ara\u015ft\u0131ran ve sonu\u00e7lar\u0131 bug\u00fcne kadar a\u00e7\u0131klanm\u0131\u015f olan toplam 10 RK\u00c7\u2019ye ula\u015f\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r (Horby, P.W.,\u00a0 2020; Mitja\u0300, O., 2020; Cavalcanti, A.B., 2020; Skipper, C.P., 2020; Chen, J., 2020; Tang, W., 2020; Mitja\u0300, O., 2020; Chen, Z., 2020; Huang, M., 2020; Chen, L., 2020). Bu 10 \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n 6652 hasta i\u00e7eren\u00a0 yedisinde (Horby, P.W.,\u00a0 2020; Mitja\u0300, O., 2020; Cavalcanti, A.B., 2020; Skipper, C.P., 2020; Chen, J., 2020; Tang, W., 2020; Mitja\u0300, O., 2020) [be\u015fi hakemli dergilerde yay\u0131mlanm\u0131\u015f (Mitja\u0300, O., 2020; Cavalcanti, A.B., 2020; Skipper, C.P., 2020; Chen, J., 2020; Tang, W., 2020), ikisi preprint olarak\u00a0 bildirilmi\u015f (Horby, P.W.,\u00a0 2020; 2020; Mitja\u0300, O., 2020)] bu ajanlar\u0131n viral klirense ve\/veya hastal\u0131\u011f\u0131n klinik sonu\u00e7lar\u0131na (iyile\u015fme taburcu olma, \u00f6l\u00fcm oranlar\u0131 gibi) herhangi bir olumlu etkisinin olmad\u0131\u011f\u0131 bildirilirken, 178 hasta i\u00e7eren \u00fc\u00e7\u00fcnde (Chen, Z., 2020; Huang, M., 2020; Chen, L., 2020) [biri hakemli dergilerde yay\u0131mlanm\u0131\u015f (Chen, Z., 2020), ikisi preprint olarak\u00a0 bildirilmi\u015f (Huang, M., 2020; Chen, L., 2020)] viral klirense ve\/veya hastal\u0131\u011f\u0131n klinik sonu\u00e7lar\u0131na (iyile\u015fme taburcu olma, \u00f6l\u00fcm oranlar\u0131 gibi) baz\u0131 olumlu etkilerinin oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir (Tablo 1<\/a>)<\/span>. Olumlu etki bildiren bu \u00fc\u00e7 \u00e7al\u0131\u015fma hem \u00e7ok az say\u0131da hasta i\u00e7ermesi, hem baz\u0131 y\u00f6ntemsel sorunlar bar\u0131nd\u0131rmas\u0131 (kotrol grubunda yer alan hastalar\u0131n da antiviral kullanmas\u0131 gibi) hem de genellikle hakemli dergilerde yay\u0131mlanmam\u0131\u015f olmas\u0131 nedeniyle kan\u0131t g\u00fcc\u00fc zay\u0131f \u00e7al\u0131\u015fmalarken, olumlu etki bildirmeyenlerde kontrol grubunda antiviral kullan\u0131lmam\u0131\u015f olmas\u0131, vaka say\u0131lar\u0131n\u0131n y\u00fcksekli\u011fi ve genellikle etki fakt\u00f6r\u00fc y\u00fcksek hakemli dergilerde yay\u0131mlanm\u0131\u015f olmalar\u0131 nedeniyle kan\u0131t g\u00fcc\u00fc daha y\u00fcksektir. \u00c7al\u0131\u015fmalar\u0131n detaylar\u0131 Tablo 2<\/span><\/a>\u2019de verilmi\u015ftir.<\/p>\n

K\u0131sa s\u00fcre \u00f6nce preprint olarak sonu\u00e7lar\u0131 a\u00e7\u0131klanan bir \u00e7al\u0131\u015fmada \u00a0COVID-19\u2019da hidroksiklorokin\/klorokinle yap\u0131lm\u0131\u015f, tamamlanm\u0131\u015f, b\u0131rak\u0131lm\u0131\u015f veya devam etmekte olan toplam 26 RK\u00c7\u2019nin (16\u2019s\u0131 yay\u0131mlanmam\u0131\u015f, be\u015fi yay\u0131mlanm\u0131\u015f, be\u015fi preprint) h\u0131zl\u0131 meta-analizi yap\u0131lm\u0131\u015f; hidroksiklorokin (24 \u00e7al\u0131\u015fma) alan 3020 hastan\u0131n 499\u2019unun (%16.5), kontrol grubunda yer alan 4639 hastan\u0131nsa 874\u2019\u00fcn\u00fcn (%18.8) hayat\u0131n\u0131 kaybetti\u011fi belirlenmi\u015f ve\u00a0 \u00a0birle\u015fik OR 1.08 (%95 CI, 0.99-1.18, p = 0.07) olarak hesaplanarak \u00a0COVID-19 hastalar\u0131nda hidroksiklorokin ve klorokinin s\u00fcrvi \u00fczerine olumlu bir etkisi olmad\u0131\u011f\u0131 sonucuna ula\u015f\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r (Axfors C., 2020).<\/p>\n

G\u00f6zlemsel Klinik \u00c7al\u0131\u015fmalar\u0131n Sonu\u00e7lar\u0131 <\/em><\/strong><\/p>\n

Hastal\u0131klar\u0131n tedavisinde etkili olan ajanlar\u0131 belirlemede g\u00f6zlemsel \u00e7al\u0131\u015fmalar, RK\u00c7\u2019lere g\u00f6re daha zay\u0131f kan\u0131tlar sa\u011flayabilmektedir. Hidroksiklorokin\/klorokinin COVID-19\u2019da etkinli\u011fini kontrol grubuyla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131rarak ara\u015ft\u0131ran ve sonu\u00e7lar\u0131 bug\u00fcne kadar a\u00e7\u0131klanm\u0131\u015f olan toplam 14 g\u00f6zlemsel \u00e7al\u0131\u015fmaya ula\u015f\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r \u00a0(Mahe\u0301vas, M., 2020;\u00a0 Geleris, J., 2020; Rosenberg, E.S., 2020; Ip, A., 2020; Sbidian, E., 2020; Yu, B., 2020; Huang, 2020; Membrillo, F.J., 2020; Esper, R.B., 2020; Lagier, J.C., 2020; Gu\u00e9rin, V., 2020; Arshad, A., 2020; Catteau, L., 2020; Castelnuovo, A.D., 2020). Bu 14 \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n 10 141 hastay\u0131 i\u00e7eren be\u015finde (Mahe\u0301vas, M., 2020;\u00a0 Geleris, J., 2020; Rosenberg, E.S., 2020; Ip, A., 2020; Sbidian, E., 2020) [d\u00f6rd\u00fc hakemli dergilerde yay\u0131mlanm\u0131\u015f (Mahe\u0301vas, M., 2020;\u00a0 Geleris, J., 2020; Rosenberg, E.S., 2020; Ip, A., 2020), biri preprint olarak bildirilmi\u015f (<\/sup>Sbidian, E., 2020)] hidroksiklorokin\/klorokinin viral klirense ve\/veya hastal\u0131\u011f\u0131n klinik sonu\u00e7lar\u0131na (iyile\u015fme taburcu olma, \u00f6l\u00fcm oranlar\u0131 gibi) herhangi bir olumlu etkisinin olmad\u0131\u011f\u0131 bildirilirken, 19 635 hastay\u0131 i\u00e7eren dokuzunda (Yu, B., 2020; Huang, 2020; Membrillo, F.J., 2020; Esper, R.B., 2020; Lagier, J.C., 2020; Gu\u00e9rin, V., 2020; Arshad, A., 2020; Catteau, L., 2020; Castelnuovo, A.D., 2020) [\u00fc\u00e7\u00fc hakemli dergilerde yay\u0131mlanm\u0131\u015f (Arshad, A., 2020; Catteau, L., 2020; Castelnuovo, A.D., 2020), alt\u0131s\u0131 preprint olarak bildirilmi\u015f (Yu, B., 2020; Huang, 2020; Membrillo, F.J., 2020; Esper, R.B., 2020; Lagier, J.C., 2020; Gu\u00e9rin, V., 2020)] viral klirense ve\/veya hastal\u0131\u011f\u0131n klinik sonu\u00e7lar\u0131na (iyile\u015fme taburcu olma, \u00f6l\u00fcm oranlar\u0131 gibi) baz\u0131 olumlu etkilerinin oldu\u011fu bildirilmi\u015f (Tablo 1<\/span><\/a>). \u00c7al\u0131\u015fmalar\u0131n detaylar\u0131 Tablo 2<\/span><\/a>\u2019de verilmi\u015ftir.<\/p>\n

Kan\u0131t seviyesi daha y\u00fcksek olan randomize kontroll\u00fc klinik \u00e7al\u0131\u015fmalardan elde edilen veriler, ayaktan veya yatan,hafif\/orta\/a\u011f\u0131r seyirli COVID-19 olgular\u0131nda hidroksiklorokinin etkili olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir. \u00a0Bu nedenle, olumlu etki bildirmeyen, \u00e7ok hasta say\u0131s\u0131 i\u00e7eren RK\u00c7 sonu\u00e7lar\u0131n\u0131n a\u00e7\u0131klanmas\u0131yla salg\u0131n\u0131n ba\u015flang\u0131c\u0131nda COVID-19 tedavisi i\u00e7in hidroksiklorokine acil kullan\u0131m onay\u0131 veren ABD, Fransa gibi bir \u00e7ok \u00fclke bu onay\u0131 geri \u00e7ekmi\u015ftir. 20 Haziran 2020\u2019de, ABD\/NIH COVID-19 tedavisinde hidroksiklorokinin etkisini ara\u015ft\u0131ran \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131n\u0131 ara analizlerde etkisiz \u00e7\u0131kt\u0131\u011f\u0131 i\u00e7in sonland\u0131rm\u0131\u015ft\u0131r (National Institute of Health, 2020). \u00a0 Son olarak 4 Temmuz 2020\u2019de DS\u00d6 de organize etti\u011fi SOLIDARITY \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131ndan hidroksiklorokin ve standard tedavinin kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131 \u00e7al\u0131\u015fmay\u0131, \u00f6n sonu\u00e7larda hastaneye yat\u0131r\u0131lm\u0131\u015f COVID-19 olgular\u0131nda hidroksiklorokinin, standard tedaviyle kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda herhangi bir mortalite azalmas\u0131na yol a\u00e7mad\u0131\u011f\u0131 g\u00f6r\u00fcld\u00fc\u011f\u00fc i\u00e7in sonland\u0131rm\u0131\u015ft\u0131r. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada hidroksiklorokin alan grupta mortalitenin daha y\u00fcksek oldu\u011funu g\u00f6steren kan\u0131tlar bulunmad\u0131\u011f\u0131, ancak g\u00fcvenlik sorunuyla ilgili baz\u0131 i\u015faretlerin oldu\u011fu bildirmi\u015ftir (World Health Organisation, 2020).<\/p>\n

Asemptomatik COVID-19 Hastalar\u0131nda Hidroksiklorokin Kullan\u0131m\u0131 <\/em><\/strong><\/p>\n

Asemptomatik olgularda hidroksiklorokin kullan\u0131m\u0131n\u0131 ara\u015ft\u0131ran sadece bir adet RK\u00c7\u2019ye ula\u015f\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, semptomu olmayan, temas sonras\u0131 SARS-CoV-2 pozitifli\u011fi belirlenmi\u015f\u00a0 toplam 314 hastan\u0131n, hidroksiklorokin verilmi\u015f 158\u2019inde 35 (%22) semptomatik COVID-19 geli\u015firken, kontrol grubunda yer alan tedavi verilmemi\u015f 156 hastan\u0131n 21\u2019inde (%18.6) semptomatik COVID-19 geli\u015fmi\u015f (RR 0.96 %95GA: 0.58-1.58), hidroksiklorokin asemptomatik PCR pozitif hastalarda da etkisiz bulunmu\u015ftur (Mitj\u00e0, O., 2020) Ek olarak yukar\u0131da da belirtilen g\u00fcncel in vitro veriler, hidroksiklorokinin akci\u011fer h\u00fccrelerine SARS-CoV-2 giri\u015fini inhibe etmedi\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir, dolay\u0131s\u0131yla salg\u0131n ba\u015flang\u0131c\u0131nda hidroksiklorokinin in vitro olarak SARS-CoV-2\u2019ye etkili oldu\u011fu g\u00f6sterildi\u011fi i\u00e7in ak\u0131lc\u0131 olabilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclen asemptomatik olgularda hidroksiklorokin kullan\u0131m\u0131 g\u00fcncel bilimsel verilerle dayanaks\u0131z hale gelmi\u015ftir. Mevcut bilimsel kan\u0131tlar asemptomatik olgularda rutin hidroksiklorokin kullan\u0131m\u0131n\u0131 desteklememektedir.<\/p>\n

Temas \u00d6ncesi ve Temas Sonras\u0131 COVID-19 Profilaksisinde Hidroksiklorokin Kullan\u0131m\u0131<\/em> <\/strong><\/p>\n

Hidroksiklorokinin COVID-19 hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n temas \u00f6ncesi veya sonras\u0131nda profilaktik kullan\u0131m\u0131 konusunda sonu\u00e7lar\u0131 a\u00e7\u0131klanm\u0131\u015f iki adet RK\u00c7 vard\u0131r (Mitj\u00e0, O., 2020; Boulware, D.R., 2020). \u00a0Bu \u00e7al\u0131\u015fmalarda hidroksiklorokinin temas sonras\u0131 profilakside etkili olmad\u0131\u011f\u0131 bildirilmi\u015ftir. Ayr\u0131ca yukar\u0131da belirtilen ve hidroksiklorokinin solunum yolu epitelinde SARS-CoV-2 infeksiyonunu engellemedi\u011fini g\u00f6steren in vitro \u00e7al\u0131\u015fma da profilaktik kullan\u0131m\u0131n ak\u0131lc\u0131 olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir. Mevcut bilimsel kan\u0131tlar COVID-19 hastal\u0131\u011f\u0131ndan korunmada rutin profilaktik hidroksiklorokin kullan\u0131m\u0131n\u0131 desteklememektedir.<\/p>\n

Hidroksiklorokinin COVID -19 Tedavisinde Kullan\u0131m\u0131 S\u0131ras\u0131nda G\u00f6zlenen \u0130stenmeyen Etkileri<\/u><\/strong><\/p>\n

Hidroksiklorokinin COVID-19 d\u0131\u015f\u0131nda kullan\u0131ld\u0131\u011f\u0131 d\u00f6nemlerde de kardiyotoksik etkilerinin olabilece\u011fi<\/em> bilinmekteydi. Bu etki, myositlerdeki hERG potasyum kanallar\u0131n\u0131 inhibe ederek, ventrik\u00fcler repolarizasyonu uzatmas\u0131na ba\u011fl\u0131d\u0131r. Bilindi\u011fi gibi QT uzamas\u0131 olanlarda, \u00f6zellikle cQT >500 ms olanlarda Torsades-de-Pointes (TdP) riski 2-3 kat daha y\u00fcksektir (Stevenson<\/a>, \u00a0A.,\u00a02020). DS\u00d6\u2019n\u00fcn \u00a0\u00a0130 \u00fclkeden toplam 21 milyon istenmeyen ila\u00e7 etkisi bildirimini i\u00e7eren farmakovijilans veritaban\u0131nda (VigiBase) hidroksiklorokin, azitromisin veya bunlar\u0131n kombinasyonlar\u0131 i\u00e7in \u00a0COVID-19 \u00f6ncesi d\u00f6nemde bildirilmi\u015f\u00a0 kardiyotoksik etkilerinin incelendi\u011fi bir \u00e7al\u0131\u015fmada, hem hidroksiklorokin hem azitromisin i\u00e7in QT uzamas\u0131 ve\/veya TdP dahil ventrik\u00fcler ta\u015fikardi bildiriminin di\u011fer ilcalardan belirgin olarak daha y\u00fcksek oldu\u011fu \u00a0, kombinasyonda bu riskin daha da artt\u0131\u011f\u0131,\u00a0 bu bildirimlerden baz\u0131lar\u0131n\u0131n \u00f6l\u00fcmle sonu\u00e7land\u0131\u011f\u0131,\u00a0 ek olarak hidroksiklorokinin \u00a0ileti hastal\u0131klar\u0131yla (AV ve dal bloklar\u0131) ve kalp yetmezli\u011fiyle \u00a0de ili\u015fkili oldu\u011fu g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr (Nguyen, L.S., 2020).<\/p>\n

COVID-19 hastalar\u0131nda hidroksiklorokin\/klorokin kardiyotoksisitesini ara\u015ft\u0131ran \u00e7al\u0131\u015fmalarda, bu ilac\u0131n uygunland\u0131\u011f\u0131 hastalar\u0131n %11-23\u2019\u00fcnde >500 ms\u2019den fazla olmak \u00fczere QT uzamas\u0131, %0-d\u00f6rd\u00fcnde ventrik\u00fcler aritmi ve bir olguda TdP geli\u015fti\u011fi, azitromisinle kombinasyonda bu riskin daha y\u00fcksek oldu\u011fu bildirilmi\u015ftir (Stevenson<\/a>, A.,\u00a02020).<\/p>\n

28 Mart 2020 tarihinde COVID-19\u2019da hidroksiklorokin ve klorokin i\u00e7in acil kullan\u0131m onay\u0131 (EUA) yay\u0131mlayan FDA, 24 Nisan 2020\u2019de farmakovijilans ajans\u0131na bu ila\u00e7larla ilgili bildirilen \u00f6l\u00fcm dahil kardiyotoksik istenmeyen etkiler nedeniyle, bu ila\u00e7lar\u0131n hastane d\u0131\u015f\u0131nda kullan\u0131lmamas\u0131n\u0131 da \u00f6nererek bir g\u00fcvenlik uyar\u0131s\u0131 yay\u0131mlad\u0131 ve kendisine yap\u0131lm\u0131\u015f bu etkilerin sonu\u00e7lar\u0131n\u0131 daha sonra payla\u015faca\u011f\u0131n\u0131 bildirdi.\u00a0 FDA, COVID-19 tedavisinde hidroksiklorokinin etkinli\u011fini ara\u015ft\u0131ran \u00e7ok olgu say\u0131l\u0131 RK\u00c7 sonu\u00e7lar\u0131nda etkinlik belirlenmedi\u011fi i\u00e7in 15 Haziran 2020\u2019de hidroksiklorokinin EUA\u2019s\u0131n\u0131 geri \u00e7ekmi\u015ftir. 15 Temmuz 2020\u2019de ise COVID-19 tedavisi veya profilaksisi amac\u0131yla hidroksiklorokin\/ klorokin kullan\u0131lan hastalarda geli\u015fen ve farmakovijilans ajans\u0131na bildirilen veya literat\u00fcrde yay\u0131mlanm\u0131\u015f istenmeyen ila\u00e7 etkilerinin analizini yay\u0131mlam\u0131\u015ft\u0131r: Buna g\u00f6re bu konuda toplam 385 bildirim olup (hidroksiklorokin i\u00e7in 347, klorokin i\u00e7in 38) ve da\u011f\u0131l\u0131mlar\u0131 \u015fu \u015fekildedir (Food and Drug Administration, 2020):<\/p>\n